肿瘤包绕型血管在肝细胞癌中的研究进展_王苗苗.pdf

版权归中国普通外科杂志所有http:/2023 年 1 月中国普通外科杂志Vol.32 No.1第 32 卷 第 1 期China Journal of General SurgeryJan.2023肿瘤包绕型血管在肝细胞癌中的研究进展王苗苗1，2，3，王寅中2，3，王倩1，2，3，雷军强2，3（1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院 放射科，甘肃 兰州 730000；3.甘肃省放射影像临床医学研究中心，甘肃 兰州 730000）摘 要 早期转移是肝细胞癌（HCC）术后复发及病死率高的主要原因。目前，研究发现一种新的血管转移模式肿瘤包绕型血管（VETC），不依赖经典的上皮-间质转化转移方式，其转移程度更高，预后更差，给 HCC 患者的精准治疗带来更大的挑战。故笔者总结 VETC 模式在 HCC 中研究现状、作用机制及临床意义，旨在为HCC的临床与基础研究提供参考。关键词 癌，肝细胞；肿瘤转移；肿瘤包绕型血管；综述中图分类号：R735.7Research progress of vessels encapsulating tumor clusters in hepatocellular carcinomaWANG Miaomiao1,2,3,WANG Yinzhong2,3,WANG Qian1,2,3,LEI Junqiang2,3(1.The First Clinical Medical College of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China;2.Department of Radiology,the First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China;3.Clinical Research Center for Medical Imaging of Gansu Province,Lanzhou 730000)Abstract Early metastasis is a significant cause of postoperative recurrence and high mortality of hepatocellular carcinoma(HCC).Vessels encapsulating tumor clusters(VETC),a unique vascular metastasis pattern independent of the traditional epithelial-mesenchymal transitions metastatic mode,has been discovered through recent studies.It is associated with a higher degree of metastasis and worse prognosis and poses a more significant challenge to the proper treatment for HCC patients.Herein,the authors summarize the research status,mechanism,and clinical significance of the VETC pattern in HCC,to serve as a reference for the clinical and basic research in HCC.Key words Carcinoma,Hepatocellular;Neoplasm Metastasis;Vessels Encapsulating Tumor Clusters;ReviewCLCCLC numbenumber r:R735.7据全球癌症统计，原发性肝癌位居全球癌症死亡原因的第三位1-3。原发性肝癌中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）约占 85%90%4-5。肝切除术是 HCC 的主要治疗措施6-8。但是，患者接受肝切除术后，HCC 复发率达 50%，5 年内的复发率甚至超过 70%9-12。其中复发频繁、病死率高的原因主要归因于 HCC 早期转移13。而关于肿瘤 文献综述 doi:10.7659/j.issn.1005-6947.2023.01.010China Journal of General Surgery,2023,32(1):110-116.http:/dx.doi.org/10.7659/j.issn.1005-6947.2023.01.010基金项目：甘肃省自然科学基金资助项目（22JR11RA041）。收稿日期：2022-08-04；修订日期：2023-01-06。作者简介：王苗苗，兰州大学第一临床医学院硕士研究生，主要从事腹部影像学方面的研究。通信作者：雷军强，Email:110第 1 期王苗苗，等：肿瘤包绕型血管在肝细胞癌中的研究进展 版权归中国普通外科杂志所有http:/细胞转移的机制目前尚未研究透彻。HCC 是一种高血管化的肿瘤，容易发生早期血源性扩散5。特别是肿瘤的异常新生血管增加了转移的强度14。经 典 的 癌 细 胞 转 移 方 式 为 上 皮-间 质 转 化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）15；而 最近有学者13发现一种新的不依赖 EMT 的转移机制 肿 瘤 包 绕 型 血 管（vessels encapsulating tumor clusters，VETC）。VETC 模式的存在预示着 HCC 的转移率更高、预后更差13。故笔者总结 VETC 模式在 HCC 中研究现状、作用机制及临床意义，旨在为 HCC 的临床与基础研究提供参考，为 HCC 患者的个体化治疗提供参考。1 VETC模式的概念 VETC 是由中山大学团队13最先发现并命名的一种新的血管模式，在 HCC 中普遍存在，特别是在粗梁型 HCC 中富集。实验模型13表明 VETC 是由具有血液灌注功能的血管组成，并在 HCC 早期阶段由肿瘤细胞诱导。经 CD34 免疫组化染色可在镜下表现为窦状血管包绕肿瘤细胞簇，形成蜘蛛网状结构，其与病死率高相关性较大。2 VETC模式在HCC中的转移机制 目前，传统的血管转移模式通常为单个癌细胞的黏附性降低和上皮极化丧失而转变为具有运动能力的间充质细胞，从原发灶分离，赋予癌细胞主动侵袭和迁移的能力，穿越基质及血管壁，随血流到达靶器官进行定植，从而形成新的转移灶，这就是所谓的 EMT16-17，此时原发肿瘤细胞作为单个细胞进行迁移。然而，与单个循环肿瘤细胞转移相比，循环肿瘤细胞簇与转移和总生存期（overall survival，OS）及无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）更相关18-21。另外在 EMT 阴性时仍然发现转移灶的存在，这就说明存在不依赖EMT 的转移模式22。VETC，即窦状血管形成蜘蛛网状包绕肿瘤细胞团块，形成多个独立的小单元进行转移，同时肿瘤细胞簇由内皮细胞包裹，通过与瘤周的静脉吻合而侵入血流，有效躲避免疫识别及攻击，进行肝内或肝外定植。小鼠种植模型研究表明 VETC是一种新的早期的血管转移模式，可以在 HCC 早期阶段由 HCC 细胞诱导形成。经 Ki-67 染色显示，VETC 阳性和 VETC 阴性的增殖率是相似的，说明VETC 模式是由具有血液灌注功能的血管组织13。在 VETC 阳性 HCC 患者的原发性病灶和非肿瘤部位发现被内皮包绕的肿瘤细胞团簇，而在肝外也存在内皮细胞包裹的转移性结节，相比于其他器官，肺转移更为常见23-24。此外，在 VETC 阳性 HCC 患者的血流中也分离出被内皮包裹的肿瘤栓子13,23，有内皮包被的栓子增殖率可能更高，预后也更差。这表明相比 EMT，VETC 介导的转移模式可能更为简单和有效。因此，VETC 模式可能提供了一种更依赖于血管而不是肿瘤细胞迁移和侵袭活性的转移方式，增进了对 HCC 异质性的进一步认识。3 VETC形成的机制和VETC阳性HCC分子病理特征 内皮细胞在 VETC 阳性 HCC 中起着重要的作用，与肿瘤的生长及迁移密切相关。研究25表明内 皮 细 胞 逐 渐 失 去 窦 性 标 志 物，如 stabin-1、stabin-2、CD32 和细胞间黏附分子 1（ICAM-1）等，进而获得连续的、无孔的内皮细胞标志物，如CD3426。这些都涉及 HCC 病理性血管形成的过程。一旦血管生成完成，HCC 就更容易转移和侵袭。从营养肿瘤细胞生长的“休眠”血管转变为更具侵袭力的“活跃”血管需经多种步骤的配合，故血管模式的异质性可能在肿瘤的发展中起着重要的作用。血 管 生 长 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）13,27-28是血管生成的总开关，而血管生成素 2（angiopoietin 2，Ang-2）控制着后期的血 管 组 装 及 成 熟 等。在 VETC 阳 性 HCC 中 发 现Ang-2/整合素 1 明显过表达，通过激活下游的酪氨酸蛋白激酶从而促进 HCC 和内皮细胞的迁移，提示 Ang-2 的活性在 VETC 的形成中起着重要作用。在 VETC 阳性组织中，不仅在内皮细胞中检测到明显的 Ang-2 信号，而且在多数的肿瘤细胞中也有所发现。实验结果发现，敲除 Ang-2 基因后，VETC模式的形成明显受到破坏，肝内及肝外部位的转移明显减少，这表明 HCC 细胞的 Ang-2 对 VETC 的形成至关重要，而且 VETC 模式是促进 HCC 细胞转移的重要因素。肿瘤细胞中的 Ang-2 水平与 HCC 患者生存率较低有关29-31。故可作为抗 HCC 的靶点111中国普通外科杂志第 32 卷 版权归中国普通外科杂志所有http:/治疗。此外，研究32发现 miR-125b 和 miR-100 可能在基因转录水平调节 Angpt2 的表达而抑制 VETC 的形成，从而抑制癌细胞的转移，这也为 VETC 的形成和抗肿瘤靶点提供了新的见解。肿 瘤 微 环 境（tumor microenvironment，TME）在癌细胞的发生发展及迁移中发挥着不可忽视的作用。VETC 阳性 HCC 中 CD3 肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）的数量明显下降，这预示着 VETC 巢状血管可能通过抑制 CD3 免疫细胞应答从而降低宿主的免疫功能，以此躲避免 疫 识 别 及 攻 击33。研 究 人 员34进 一 步 探 索 了VETC 与 TME 及免疫细胞活性之间的关系，研究结果与前者一致，并且发现 VETC（-）/CD3（low）两者联合是肝移植后 HCC 预后的独立风险因子，而CD68 单核（巨噬）细胞在 VETC 阳性 HCC 中无明显差异，这提示以 CD3 为标志物的淋巴细胞活性与 VETC 的活性相关；CD3 TILs 可能是重要的抗肿瘤效应细胞，CD3 水平低的 VETC 阳性 HCC 发生率更高，这说明 CD3 免疫细胞可能通过异常血管的形成而促进肿瘤的迁移，而 TME 以及 CD3 淋巴细胞如何参与 VETC 的形成及转移尚需进一步研究。在 HCC 的病理分型中，包括细梁型、假腺管型、粗梁型和团片型等，VETC 阳性 HCC 是病理亚型的一种特有模式，有研究35表明 VETC 模式在粗梁型HCC 中富集，VETC 阳性 HCC 的比例可达 39%13。临床目前根据 CD34 染色诊断 VETC 介导的 HCC，VETC 阳性 HCC 的典型病理图像为：内皮细胞包裹HCC 细胞簇并形成蜘蛛网状（图 1A），而 VETC 阴性者仅表现为条索状血管（图 1B）。VETC 阳性和阴性 HCC 的特点总结见表 1。A B图