中医药在胰岛素抵抗治疗中的作用及机理研究进展_王艳丽.pdf

哈尔滨医药 2023 年 2 月第 43 卷第 1 期哈尔滨医药 2023 年 2 月第 43 卷第 1 期胰岛素抵抗包含一系列的病理状态，其实质是由于各种原因，导致胰岛素作用的靶器官或组织对胰岛素作用的敏感性下降，从而使人体对胰岛素的反应不敏感1。伴随着人们生活水平的不断提高，更多不良生活方式的出现，高血压、糖尿病、血脂紊乱及动脉粥样硬化等一系列疾病的发病率都有所升高，常常相互兼见并相互影响。研究证实，胰岛素抵抗参与到诸多疾病的病理过程之中，构成了它们共有的危险因素。因此，胰岛素抵抗俨然成为目前医学界研究的热点之一。1胰岛素抵抗的发病机制胰岛素抵抗的发生机理非常复杂。胰岛素抵抗被确定为靶组织对胰岛素刺激反映的受损，其主要靶组织主要为肝脏、肌肉和脂肪组织2。而胰岛素信号传导至各组织的过程也尤为至关重要，然各中分子途径的受损而导致胰岛素敏感性降低也会导致胰岛素抵抗的产生3。1.1细胞水平1.1.1肝细胞：异常的胰岛素信号传导极大程度的干扰了肝内葡萄糖的合成与肝脂质的合成，其后果便是加重高血糖和高血脂的状态。因此，胰岛素抵抗的发生与肝细胞糖代谢紊乱及糖异生异常密切相关且有非常重要的意义4。1.1.2肌细胞：在胰岛素抵抗发病时，骨骼肌对葡萄糖的利用产生障碍，葡萄糖难以被全部利用，导致血液内葡萄糖含量升高，导致高血糖的发生5。1.1.3脂肪细胞：在肥胖者中，胰岛素的脂肪脂解作用减弱，导致胰岛素难以有效的抑制脂肪中的甘油三酯的水解和游离脂肪酸（FFA）的释放，而较多的 FFA 进入机体循环导致脂肪的异位沉积，而造成脂肪沉积原因的二酰甘油会激活肝脏与骨骼肌中的蛋白激酶 C，从而抑制胰岛素信号，致使机体全身糖代谢紊乱及胰岛素抵抗6。1.2受体与分子水平1.2.1受体前缺陷：胰岛素其发挥作用的信号传递过程中需要与受体结合，而胰岛素的分泌受到基因调控出现异常，产生胰岛素结构异常改变，便难以与特异性的受体结合发挥作用故称之为受体前胰岛素抵抗。1.2.2受体缺陷：受体缺陷是胰岛素受体的结构与功能均出现异常，其中因调控受体蛋白的基因发生突变造成受体结构或者受体分泌数量的减少，因而难以与胰岛素结合，从而即使胰岛素分泌正常，也难以发挥作用，导致血糖升高。1.2.3受体后缺陷：受体后缺陷是在胰岛素与相应受体有效结合后，信号传递出现异常，难以向细胞内传递信号，其确切机制至今未明。有研究表示可能与葡萄糖转运蛋白异常和胰岛素受体底物异常有关，造成胰岛素下游信号传道障碍，导致胰岛素抵抗的产生7。2中药治疗胰岛素抵抗2.1中药有效成分2.1.1细胞模型：在有关 3-羟基葛根素的实验中，王小康等8通过 MTT 法和油红 O 染色法测定其对脂肪细胞增殖及分化情况的影响；通过地塞米松诱导并分化成熟的脂肪细胞，采用葡萄糖氧化酶法测定葡萄糖的量并根据其公式计算葡萄糖消耗率，采用比色法来测定游离脂肪酸的量并根据其公式计算游离脂肪酸抑制率；通过 PCR 技术进行分析脂肪细胞中相关基因的表达情况。结果发现，3-羟基葛根素可明显增强脂肪细胞的增殖及其分化，明显增加胰岛素抵抗脂肪细胞葡萄糖消耗率、减少游离脂肪酸的产生，于此同时，可明显上调胰岛素抵抗脂肪细胞相关基因的表达。说明 3-羟基葛根素能很好地改善胰岛素抵抗情况，促进葡萄糖利用与消耗、抑制游离脂肪酸的产生，何羡霞等12在对桑叶基金项目：国家卫生健康委“十四五”规划重点课题 医药卫生资源区域配置策略研究（NHFPC102928）的课题：五味子提取物干预胰岛素抵抗大鼠作用机理研究（YYWS2568）中医药在胰岛素抵抗治疗中的作用及机理研究进展王艳丽宁宇丁莹董施秋（通讯作者）（黑龙江护理高等专科学校，黑龙江 哈尔滨 150000）摘要当今社会胰岛素抵抗已成为威胁人类健康与生命安全的危险因素之一，大量临床试验对其复杂病理过程进行了深入探究。目前在改善胰岛素抵抗方面，西医药物种类繁多，用途广泛，但长期服用易产生较大毒副作用；而中医药以其多靶点、多途径、低毒副等天然优势被广大患者所接受，具有良好的临床疗效与广泛的发展前景。本文综合论述近年来中医药在胰岛素抵抗治疗中的作用及机理的研究状况，为临床进一步研究奠定基础。关键词胰岛素抵抗；中医药；研究进展中图分类号R458+.5文献标识码A学科分类代码：31047文章编码：1001-8131（2023）01-0132-03DOI：10.3969/j.issn.1001-8131.2023.01.052132哈尔滨医药 2023 年 2 月第 43 卷第 1 期哈尔滨医药 2023 年 2 月第 43 卷第 1 期有效成分生物碱、黄酮及多糖的研究。结果说明经药物进行干预后，改善了胰岛素抵抗的状态，抑制了 JNK mRNA 的表达，其作用机制可能与调节JNK 信号通路的相关表达有关。有研究者13在研究山药多糖的实验中发现，山药多糖可以起到增加HepG2 细胞的葡萄糖消耗的作用，增强了 HepG2细胞对胰岛素的敏感性，余海等14研究发现，4-HIL不仅对高糖诱导的小鼠脂肪细胞的毒性低，并且还可以明显改善小鼠脂肪细胞的胰岛素抵抗，同时4-HIL 能够起到减少 TNF-的分泌的作用，最终起到了改善胰岛素抵抗的作用。王春怡等15观察结果发现，HQS 可能通过抑制 SREBP-1c 的表达，减少脂质合成，最终改善该细胞的胰岛素抵抗。方飞等16-17研究发现桑叶水提物降糖的作用机制并不依赖于胰岛素，是通过激活 AMPK 通道而实现的。熊果酸不仅改善了 3T3-LI 脂肪细胞胰岛素抵抗模型的糖代谢，还进一步抑制其分化，减少了因罗格列酮带来的副作用，为新药的开发提供了思路，同时揭示了作用机制可能与 CAP 的表达增加相关18-19。2.1.2动物模型：张声生等20在探究结果说明三七总皂苷改善胰岛素抵抗的作用机制可能与抗氧化效应相关，为非酒精性脂肪性肝病的治疗提供了思路。尚文斌等21结果显示，人参皂苷 Rb1 组治疗 2周后小鼠的葡萄糖耐量明显得到了改善，胰岛素抵抗指数明显降低，小鼠肝脏内的脂肪水平明显降低，肝脏质量/体重显著降低，肥胖小鼠血中升高的FFA 水平显著降低，恢复附睾脂肪中周脂素表达水平。梁氏等22结果发现，绿原酸具有降血糖和降血脂作用，可通过下调肝脏 G-6-Pase mRNA 水平、上调骨骼肌 GLUT-4mRNA 水平抑制胰岛素抵抗。张昕等23结果发现实验 A、B、C、D 组胰岛素抵抗小鼠的脂肪累积均得到有效减少，血糖和胰岛素水平被降低，胰岛素抵抗被有效改善。结果说明，两种海参岩藻聚糖硫酸酯均能有效改善小鼠的高血糖症状，改善胰岛素抵抗，其中 Am-FUC 的改善效果更为突出，其作用机制可能与缓解脂肪细胞因子的分泌相关。2.2中药复方2.2.1实验研究：洪艳丽等24发现，在多囊卵巢综合征的大鼠模型中，补肾化痰方可能通过对胰岛素信号传导分子蛋白表达的调控，减少胰岛素抵抗，可增加卵巢对葡萄糖的摄取利用，从而改善胰高血糖素的水平。章常华等25在有关葛根芩连汤对 HepG2 肝细胞胰岛素抵抗作用的实验中发现，葛根芩连汤能增加肝脏对葡萄糖的利用，且糖原合成被增加，使肝糖输出被减少，从而降低血中葡萄糖水平，进而可以起到改善肝细胞胰岛素抵抗的作用。赵娟等26在三黄汤进行改善肥胖小鼠的胰岛素抵抗实验中，发现三黄汤降低了 HOMA-IR 指数，具有改善肥胖小鼠胰岛素抵抗的作用。使用三黄汤治疗后，明显减少了脂肪组织间巨噬细胞浓度，并可抑制肥胖小鼠附睾脂肪组织间 CD8+T 细胞和巨噬细胞的浸润；从结果来看，三黄汤可能通过抑制巨噬细胞浸润，降低炎性因子表达来提高对胰岛素的敏感性，起到了良好的改善肥胖小鼠的胰岛素抵抗的作用。在对大鼠胰岛 细胞信号转导影响的实验中27，发现服用过补脾健膵饮的糖尿病大鼠，其 PDX-1 的表达有所上调，且有效抑制了 IRS-1 表达，从而说明补脾健膵饮可通过影响大鼠胰岛 细胞信号的转导来有效改善其细胞功能。王氏等28探讨六黄合剂对胰岛素抵抗大鼠血管内皮保护的作用机制。实验得出，血管的内皮细胞原本是是胰岛素作用的靶组织，六黄合剂可以正向调节 PI3-K/Akt 信号通路，其可能通过上调 PI3-KmRNA 和 Akt?mRNA的表达，从而提高 eNOS?mRNA 的表达，使内皮细胞释放一氧化氮，来起到改善内皮功能障碍的作用，进一步保护血管内皮，减少对大鼠血管内皮的损伤。李洵等29的实验发现，葛根交泰丸组大鼠FPG、2hPPG 和血清炎症因子水平显著降低，有效的提高组织的胰岛素敏感指数，对胰岛的结构和功能有明显改善。模型组小鼠的胰岛组织结构明显受损，血清炎症因子水平较高，因此可以推测出，高水平的血清炎症因子会加重胰岛素抵抗，损害胰岛细胞。葛根交泰丸可能通过降低大鼠血清炎症因子水平来改善胰岛素抵抗，还可以起到修复受损胰岛细胞的作用，最终降低了大鼠血糖。2.2.2临床研究：叶丽芳等30研究发现说明三黄汤对改善胰岛素抵抗起到一定作用。周静等31结果发现，治疗组的空腹血糖、餐后 2h 血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指标明显低于对照组。结果表明，治疗组的临床疗效优于对照组，补肾抗衰片可改善患者糖代谢，增加胰岛素敏感性，具有改善胰岛素抵抗的作用，在治疗胰岛素抵抗方面临床疗效良好。阮永队等32结果说明温阳健脾法对于改善患者症状，改善糖脂水平，提高胰岛素敏感性等方面均起到了很好的疗效。张元庆等33发现，养阴益气汤联合罗格列酮片可以较好的调节气阴两虚型糖尿病胰岛素抵抗患者的糖脂代谢，具有显著的降糖降脂作用。孙悦等34观察结果发现，观察组治疗的总有效率高于对照组，观察组总胆固醇、甘油三酯、空腹胰岛素含量、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数等指标均低于对照组，高密度脂蛋白胆固醇水平高于对照组。结果表明，参芪降糖颗粒联合常规西医疗法在治疗糖尿病方面疗效显著，可有效调控患者的糖代谢与脂代谢，从而起到了改善胰岛素抵抗的作用。3小结综上分析，无论是中药有效成分，还是中药复133哈尔滨医药 2023 年 2 月第 43 卷第 1 期哈尔滨医药 2023 年 2 月第 43 卷第 1 期方对干预胰岛素抵抗均有较好的疗效。故本文对近年来中医药干预胰岛素抵抗文献进行综合分析论述，为临床进一步研究胰岛素抵抗提供理论依据。参考文献1 吴淑艳.熊果酸对胰岛素抵抗大鼠糖、脂代谢及肝脏葡萄糖激酶的影响 D.第二军医大学，2010.2 王金梅，郭俊杰.益气化浊胶囊联合西医治疗气阴两虚、痰瘀互结型 2 型糖尿病胰岛素抵抗的临床研究J.河北中医，2017，39（10）：1535-1538.3 Freeman，Andrew M.，and Nicholas Pennings.Insulin resistance.?StatPearls Internet .StatPearls Publishing，2021.4 Yaribeygi H，Farrokhi FR，Butler AE，Sahebkar A.Insulinresistance：Review of the underlying molecular mechanisms.J Cell Physiol.2019 Jun;234（6）：8152-8161.5Mazibuko-Mbeje SE，Mthembu SXH，Tshiitamune A，MuvhulawaN，MthiyaneFT，ZiqubuK，MullerCJF，Dludla PV.Orientin Improves Substrate Utilization andthe Expression of Major Genes Involved in Insulin Signaling and Energy Regulation in Cultured Insulin-Resistant Liver Cells.Molecules.2021 Oct 12;26（20）：6154.6 Caputo T，Gilardi F，Desvergne B.From chronic overnutrition to metaflammation