中药复方治疗射血分数保留的心衰研究进展_王丽.pdf

中国中医急症 2023年2月第32卷第2期JETCM.Feb.2023，Vol.32，No.2综述 心力衰竭（HF）是心血管疾病的终末阶段。按左心室射血分数（LVEF）可分为射血分数减低的心衰（LVEF40%）、射血分数中间值的心衰（40%LVEF50%）以及射血分数保留的心衰（HFpEF）（LVEF50%）1。其中，HFpEF占比最高达到43%2。随着人口老龄化，HFpEF的患病率呈增长趋势，严重威胁人民群众的健康。国内外研究发现HFpEF的全因病死率与HFrEF并无明显差别，但HFpEF合并高血压病、冠心病、糖尿病、慢性肾功能不全、房颤等疾病的发病率更高，再入院率更高3，平均门诊和急诊就诊次数显著增加，给医疗系统带来沉重的经济负担。中药复方治疗HFpEF具有一定疗效，可显著减轻心脏重塑，改善舒张功能和左心室顺应性，同时抑制HFpEF期间的炎症和免疫细胞的聚集4，多靶点保护心血管，改善症状及预后。1HFpEF的西医发病机制及治疗HFpEF是一种在机制和临床表现等方面均存在异质性的疾病，HFpEF患者具有多种潜在的病因和复杂的病理生理学特点，且伴随多种合并症，如肥胖、糖尿病、高脂血症等5，其病理生理机制尚未完全明确。肥胖等引起NO减少，最终通过NO-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶G（PKG）通路降低PKG活性。此外，NO生物利用度的降低促进成纤维细胞和肌成纤维细胞的增殖，其与浸润的巨噬细胞相互作用引起炎症反应，导致血浆中白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-（TNF-）升高，通过诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）-肌醇激酶1（IRE1）-X盒结合蛋白1（XBP1）通路影响基因的表达以及蛋白质的正确折叠。同时，氧化应激增加活性氧（ROS）的产生，ROS通过影响线粒体DNA、线粒体蛋白和三羧酸循环（TCA）改变线粒体功能。这些途径促进心肌细胞肥大、增加心肌细胞僵硬度及间质纤维化引起舒张功能障碍6。针对HFpEF的治疗药物缺乏大规模临床医学证据，2022年美国ACC心衰指南将SGLT2i作为2a类推荐药物7，恩格列净成为目前唯一被证实能够改善HFpEF预后的药物8。2HFpEF中医病因病机的认识心衰属于中医学“喘证”“水肿”“胸痹”等范畴9，HFpEF的发病多因久病耗伤、感受外邪、七情所伤、劳倦内伤等因素引起心阳亏虚，血运无力，瘀滞在心，血脉不通，内而气血郁阻，迫使血液外泄，抑制水津回流，导致 HF 的发生10。许心茹教授11提出气虚血瘀是HFpEF最根本的病机。赵志强等12认为HFpEF本虚以阴虚为主，常兼气虚、阳虚，标实以血瘀、痰饮、热蕴为主。佟雪等13认为HFpEF以虚为本，心阳虚衰导致气血运行不畅，久而久之血脉淤堵，“血不利则为水”继而出现水饮内停，其中最主要的病机是阳虚水泛。慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识 将心衰的病机概括为“虚”“瘀”“水”，并指出中药可逆转心衰早期的心脏重塑；中期以气虚、血瘀为主；晚期以气虚血瘀、阳气亏虚血瘀、气阴两虚见血瘀证为主14。综上所述，HFpEF的主要病机为本虚标实，虚实夹杂，病理因素多为痰浊、水饮、瘀血。3中药复方治疗HFpEF的机制微血管炎症、内皮功能障碍、代谢异常、细胞结构异常纤维化是HFpEF的主要原因15，微血管炎症和内皮细胞活化出现内皮功能障碍都会导致心肌细胞异常僵硬和肥大。促炎细胞因子已被证实可刺激微血管内皮细胞中活性氧的产生。活性氧的过度产生导致一氧化氮的生物利用度降低，使相邻心肌细胞中环磷酸鸟中药复方治疗射血分数保留的心衰研究进展王丽1王峰2翟兴荣2（1.华北理工大学，河北 唐山 063210；2.河北省沧州中西医结合医院，河北 沧州 061001）中图分类号：R541.6+1文献标志码：A文章编号：1004-745X（2023）02-0373-04doi：10.3969/j.issn.1004-745X.2023.02.049【摘要】心力衰竭（HF）是心血管疾病的终末阶段。其中射血分数保留的心衰（HFpEF）占比最高，是心衰治疗难点之一。本文回顾HFpEF的中西医病理机制，对中药复方的治疗机制、方剂用药进行叙述，以期为HFpEF的中医治疗、药物研发提供借鉴。【关键词】心力衰竭射血分数保留的心衰中药复方综述 基金项目：河北省中医药管理局科研计划项目（2022243）通信作者（电子邮箱：）-373中国中医急症 2023年2月第32卷第2期JETCM.Feb.2023，Vol.32，No.2苷（cGMP）的浓度以及PKG的活性降低4，从而抑制一氧化氮-环磷酸鸟苷-蛋白激酶G（NO-cGMP-PKG）通路，NO-cGMP-PKG 通路的抑制，可能会增加舒张的被动张力、心肌的肥厚和僵硬，导致舒张功能障碍。此外，NO的减少会降低邻近心肌细胞中PKG活性和 sGC 的水平，引发内皮细胞和心肌细胞功能障碍，并加重HFpEF的发展。在内皮功能障碍和炎症的早期，内皮细胞向间充质细胞转化（EndMT），内皮细胞失去其特性并分化为间充质细胞，EndMT在HFpEF中表达显著。中药制剂芪参益气方通过抑制微血管内皮炎症和激活NO-cGMP-PKG通路，抑制HFpEF期间的炎症因子的表达，同时芪参益气方可显著逆转内皮黏附因子的表达和EndMT的发生，减轻内皮 功 能 障 碍，使 小 鼠 心 肌 中 黏 附 分 子 ICAM-1、VCAM-1、E-选择素显著降低，TNF-、MCP-1、NF-B和NLRP3炎症因子和EndMT标记物水平降低，显著减轻HFpEF小鼠的向心性心室重构，同时改善舒张功能和左室顺应性4。心肌正常的能量代谢是维持心脏内环境稳定和心脏舒缩功能的物质基础，而线粒体动力学在维持心肌能量代谢中起着关键的作用。在衰竭心肌中，以线粒体为核心的糖脂代谢模式的改变有可能影响心肌能量代谢，加重心脏负荷，加速心力衰竭进程。GTP酶动力相关蛋白1（Drp1）是线粒体分裂关键相关蛋白，Drp1通过趋化作用在线粒体外膜上聚集，将线粒体分裂成两个新的线粒体，Drp1的功能障碍可引起线粒体合成能量下降。HFpEF 大鼠心肌中 Drp1mRNA相对表达量增加，造成线粒体分裂增加，导致能量合成减少，进一步加重心肌能量代谢障碍。补阳还五汤治疗后大鼠Drp1mRNA表达水平显著降低，通过抑制Drp1 mRNA 对线粒体的分离作用，保护线粒体结构和功能，对维持HFpEF时正常心肌能量代谢具有重要意义16。心肌纤维化使心脏细胞僵硬17，导致心肌的顺应性下降，是HFpEF重要的病理生理机制，尤其是早期心肌纤维化多影响心脏舒张功能。在心肌纤维化的发生发展过程中组织内细胞外基质异常增多和过度沉积发挥了关键作用，众所周知转化生长因子-（TGF-）是一种调节心肌纤维化的信号通路，其通过调控心肌成纤维细胞和组织内细胞外基质代谢平衡，促进心肌纤维化及HFpEF的发生发展。康达心口服液可能通过减少心肌组织TGF-1蛋白表达水平，抑制心肌纤维化，从而改善HFpEF大鼠心脏舒张功能18。4中药复方对HFpEF的治疗4.1气虚血瘀证气为血之帅，气行则血行，气充足旺盛，气机调畅，则血液运行正常。气虚血瘀型HFpEF患者多为心气虚衰，而血液必须依赖气的推动才能输布全身，心气虚则推动无力，血行迟缓，导致血瘀。因此，气虚血瘀型HFpEF的治疗应以益气活血为主19。医者在组方用药时常选用黄芪、党参、太子参、西洋参、人参、甘草补气健脾，丹参、三七、当归、红花、赤芍、川芎以活血化瘀。黄芪能够抑制心肌肥厚，改善心脏的舒缩功能，黄芪提取物黄芪甲苷可通过干预心肌细胞线粒体自噬相关蛋白表达保护心肌细胞，降低心血管不良事件的发生20，通过抑制炎症反应、改善心肌微血管功能对HFpEF大鼠心脏起到保护作用21。人参通过促进NO的生物合成，增加NO的生物利用度和氧化应激功能来上调cGMP信号通路，改善心室舒张功能不全和心肌僵硬22。三七总皂苷能够抑制炎症因子的分泌，从而抑制心肌细胞的凋亡，减轻心肌细胞的肥大，改善心衰23。丹参提取物丹参酮A能够抑制心肌细胞纤维化和心肌细胞重构24。由黄芪、丹参、三七、降香组成的益气活血代表方芪参益气滴丸，基于网络药理学和临床研究显示其可通过调控炎性反应和氧化应激发挥抗炎、抗心肌细胞凋亡的作用，延缓HFpEF心室重构25。采用以人参、丹参为君药，三七、甘草为臣药的养心活血通脉膏，对72例气虚血瘀型HFpEF患者进行为期8周治疗，结果显示患者血液内NT-proBNP明显降低、中医证候积分、心功能疗效变化均明显优于单纯西医治疗组26。周爱民等27运用保元汤合血府逐瘀汤治疗气虚血瘀型HFpEF患者，方中运用了人参、黄芪、桃仁、红花等大量益气活血的药物，可抑制炎症因子，减少心肌细胞的凋亡，抑制心室重塑，改善患者临床症状。益气活血法治疗气虚血瘀型HFpEF，重用太子参、黄芪益气健脾；桂枝平冲降逆，温通心阳；茯苓、白术相合健脾利水渗湿；益母草活血祛瘀；丹参、赤芍、川芎、三七活血化瘀，方中诸药共奏益气活血、温阳利水之效，可显著提高患者的生活质量，增加运动耐量19。4.2阳虚水泛证阳虚水泛型HFpEF多为心肾阳虚，心气虚患者日久导致心阳虚，命门主一身之阳，阳虚日久，心病及肾，出现肾阳虚，“相火之下，水气承之；君火之下，阴精承之”，心为君火，肾为相火，君相之火不足，心阳虚与肾阳虚互为因果，导致心肾阳虚之症，肾为水脏，肾阳失去温煦，鼓动乏力，则会出现水饮停聚，饮停于心则出现心慌胸闷，停留于肺出现气短，停留于四肢出现水肿乏力。张仲景认识到水饮停聚与心肾的功能异常密切相关，创制真武汤、葶苈大枣泻肺汤沿用至今，对于阳虚水泛型 HFpEF 尤为适宜。真武汤中附子辛热，温通经脉，温肾助阳以化气行水，为温阳主药；配生姜助其温通散寒，且能散水气；白术、茯苓补气健脾、利水渗湿；白芍酸涩收敛，并防止附子燥热伤阴，5药合用，温肾利水以济心阳，心阳得-374中国中医急症 2023年2月第32卷第2期JETCM.Feb.2023，Vol.32，No.2助，则症状得以改善。葶苈大枣泻肺汤泻肺行水，下气平喘。葶苈子归肺、膀胱经，临床用于水肿、小便不利，可泻肺平喘，行水消肿。葶苈子辛、苦，性大寒，药效峻猛，大枣甘温缓其药力，使祛邪而不伤正。同时现代药理学研究显示葶苈子中葶苈苷有一定的强心利尿作用，使心肌收缩力增强，增加心排血量。现代医者对阳虚水泛的HFpEF患者加用具有益气温阳、活血通络、利水消肿功效的芪苈强心胶囊，通过抑制神经内分泌过度激活，减少心室重构，延缓心衰进程，改善长期预后28。李辉29通过温阳利水法，运用参附强心汤可提高阳虚水泛型HFpEF患者治疗效果，改善心功能，缓解症状。佟雪等13利用桂甘利水汤中桂枝温阳通脉，黄芪温补益气，葶苈子及茯苓行水消肿、泻肺平喘之效，治疗阳虚水泛型HFpEF，诸药物合用起到益气温阳利水的作用。4.3气阴两虚证HFpEF的发生多因久患心痹、真心痛，日久不复，引起心气虚，气虚血行无力，瘀血阻滞，心气虚日久发生心阳虚，血瘀、阳虚共同作用导致水湿痰饮内停，HFpEF 日久阳损及阴，最终导致气阴两虚。中药复方可以改善气阴两虚型HFpEF患者的临床症状，提高生活质量。李幼萍等30研究发现，黄芪保心汤联合西医治疗HFpEF可增强疗效，治疗组6 min步行试验距离及中医证候评分改善程度均优于对照组。付立彪等31在西医常规治疗基础上应用参芪养心颗粒补心气，化痰瘀，可缓解HFpEF气阴两虚患者症状，提高其生活质量，延缓心力衰竭进程。对治疗气阴两虚型中药复方进行归纳、总结，发现其君臣药多为党参、麦冬、五味子等。脂肪酸是心肌的主要能量来源，由于HFpEF患者的心肌能量代谢紊乱，因此优先利用葡萄糖作为能量来源，党参的主要成分党参多糖能够提高心肌的糖原含量，提高葡萄糖的利用率，改善HFpEF患者心肌能量代谢32，同时党参提取物可减少心肌梗死后大鼠心源性死亡和HF的发生，改善心肌梗死后大鼠心功能33。麦冬为甘寒濡润之品，有养阴润肺，益胃生津的作用，麦冬的有效成分麦冬皂苷D通过调节氧化应激、抑制心肌细胞的凋亡，来改善HF大鼠的心