肿瘤浸润淋巴细胞在HER2阳性乳腺癌中作用的研究进展_王儒.pdf

东南大学学报（医学版）（），；（）：收稿日期 修回日期 基金项目 吴阶平基金会临床专项基金资助项目（）作者简介 王儒（），男，江苏连云港人，住院医师，医学硕士。：通信作者 桑剑锋：引文格式 王儒，伊丹丹，徐发展，等 肿瘤浸润淋巴细胞在 阳性乳腺癌中作用的研究进展 东南大学学报（医学版），（）：综述 肿瘤浸润淋巴细胞在 阳性乳腺癌中作用的研究进展王儒，伊丹丹，徐发展，秦佳波，史先彪，桑剑锋（南京大学附属鼓楼医院 普外科，江苏 南京；南京医科大学 鼓楼临床医学院，江苏 南京）摘要 人表皮生长因子受体（）阳性乳腺癌是乳腺癌最具侵袭性的亚型之一。近年来的研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞在 阳性乳腺癌中有重要预测价值，可预测 阳性乳腺癌新辅助治疗患者的治疗反应，与预后密切相关，在免疫治疗中也有重要的价值。作者就肿瘤浸润淋巴细胞在 阳性乳腺癌中作用的研究现状进行综述。关键词 乳腺癌；人表皮生长因子受体 阳性乳腺癌；肿瘤浸润淋巴细胞；免疫治疗；文献综述中图分类号 文献标志码 文章编号（）：乳腺癌是一种高度异质性疾病，是女性发病率最高的恶性肿瘤，且在我国发病率逐年上升。根据肿瘤免疫组化中性激素受体（，）和人表皮生长因子受体（，）等的表达状态可将乳腺癌分为 种分子分型，其中 阳性乳腺癌是乳腺癌最具侵袭性的亚型之一。随着肿瘤分型、靶向治疗及基因检测等在乳腺癌诊治中的不断应用，乳腺癌治疗已发展为以手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗乃至社会心理治疗为核心、根据病人个体情况不同而选择的更加专业化和个性化的治疗。免疫在肿瘤发生发展中的重要作用已得到广泛认知，免疫学说将这一过程概括为杀灭、平衡、逃逸 个阶段，并被大量证据支持，因此评估肿瘤对免疫的反应越来越重要。在乳腺癌等实体肿瘤中常常可以观察到淋巴细胞浸润，癌间质、免疫细胞浸润、神经和脉管系统等共同组成了肿瘤微环境，淋巴细胞浸润被认为能够部分表现肿瘤变化活动和对免疫应答的程度。大量临床研究证据表明，肿瘤浸润淋巴细胞（，）对乳腺癌具有重要预测价值。随着研究的深入，三阴性乳腺癌（，）和 阳性乳腺癌被认为与 密切相关且具有临床意义。关于 与 的相关研究和综述较多，而 与 阳性乳腺癌的相关研究多但综述少，在 阳性乳腺癌预后和新辅助治疗（，）中有重要预测价值，此外，在乳腺癌相关免疫治疗中的研究也是近年来的研究热点，作者就 在 阳性乳腺癌中作用的相关研究进展进行综述。的分类和评估方法 的分类肿瘤本身具有抗原性，能诱导免疫反应，而肿瘤免疫微环境往往提供有关肿瘤行为、预后和治疗反应的重要信息，评估 是评估免疫微环境的重要组成部分，。根据细胞亚型的不同，可将 分为肿瘤浸润淋巴 细胞和肿瘤浸润淋巴 细胞等。而根据 被切片染色时所处的位置，可将其分为肿瘤内浸润淋巴 细 胞（，）和间质浸润淋巴细胞（，），前者是指存在于肿瘤组织内的淋巴细胞，后者是指在肿瘤间质组织中的淋巴细胞。研究发现肿瘤内和肿瘤间质的 都各有其价值。的评估方法在以往的研究中，相关专家成立了工作组，结合经济成本和通用程度，建议使用 染色的方法评估 水平，并设立了评估 的标准化流程，对浸润性肿瘤边界间质内的 行全面评估。此后，关于该评估方法的有效性，得到众多实验结果的支持并被广泛采用，工作组随后多次更新了相关研究进展，极大地推动了该领域的发展。免疫组化（，）也可以用来评估 中的免疫细胞亚群，这些亚群可以通过标志物包括 细胞、细胞、巨噬细胞和树突状细胞等的组合来提炼。多重荧光 与多光谱成像可鉴定同一切片上的不同免疫细胞亚群，用于提供组织上免疫浸润分布和组成的定量信息。鉴于其成本高、存储复杂和信息提取的困难，并未得到广泛使用。流式细胞技术是免疫细胞分析的常用方法，可定量数据采集；肿瘤组织的信使 转录（）技术可以检测免疫基因特征，用免疫相关基因的表达水平来描述免疫浸润的组成和功能状态。然而这两个方法需要新鲜的肿瘤组织或体液样本，无法提供有关空间分布及组织免疫浸润与其它微环境结构的关系。近年来我国学者发现磁共振成像（）可用来评估。等基于 结果提取影像特征构建的 预测模型，其受试者工作特征曲线的曲线下面积达到了 。在 阳性乳腺癌中作用的研究现状 在 阳性乳腺癌 中的预测价值 有众多优点而被广泛使用，是现今 阳性乳腺癌治疗的的标准疗法，其中病理完全缓解（，）是新辅助化疗（，）后所能达到的最理想治疗效果，后的治疗反应是患者总生存期（，）和无病生存期（，）的独立预后因素。等的临床研究纳入了 例符合条件的患者，在单变量和多变量分析中均显示 是 率的重要预测因子，在 阳性淋巴细胞为主型乳腺癌（，）病例中的 率显着增加；文章中提出 可能有助于疗效亚组分层，从而指导未来的治疗决策。等的临床研究纳入了 至 年期间使用不同 方式的 例 阳性的早期乳腺癌患者，水平在 及抗 靶向治疗组与 率相关，在所有组中更高的 水平与无事件生存期（，）相关，每增加，事件发生率降低。等研究发现，阳性乳腺癌 中肿瘤间质 水平的降低与更佳的治疗反应呈正相关。在 试验的研究中，对参加 阳性乳腺癌 者就 亚群进行了深入的研究，入组的病人均采用拉帕替尼加曲妥珠单抗的无化疗术前辅助治疗方案，根据 水平高低将病人分为两组，同时对、等行多重免疫荧光染色和多光谱成像并纳入分析，形成不同的反应组，在多变量分析中，以高、和高 为特征的反应组与较高的 率相关，提示单个免疫细胞亚群及免疫细胞谱与治疗反应相关。与 阳性乳腺癌预后的关系前文提到，与 阳性乳腺癌 反应相关，但 率的增加并不一定能转化为预后的改善。有研究发现乳腺癌 率的增加与 及 之间几乎没有关联。因此，更多更有效的证据是必要的。等的荟萃分析包含了 例乳腺癌患者，对比了各个亚型乳腺癌患者 水平与预后的关系，结果显示，高 水平与 阳性乳腺癌生存获益显著相关；相比之下高 是管腔型乳腺癌患者生存的不良预后因素，表明该亚型不同的免疫浸润生物学特性。该研究支持了 阳性乳腺癌具有免疫原性，存在免疫调节疗法靶向治疗的可能。近期一个随机对照实验中的长期随访结果也证明，高（）浸润是 阳性乳腺癌的有利预后因素。等，发现，在 阳性乳腺癌 后肿瘤未能达到 的情况下，后 水平与较高的残留肿瘤负荷及不良临床结局相关，在此后的研究中，通过对各亚型 前后 水平变化的研究发现，后的高 水平与 阳性乳腺癌的侵袭性特征及较差的 有关。的 分析纳入了 个研究中的 例患者，在 阳性乳腺癌亚型中，高 表达与 后 率增加显著相关，在后续的随访结果分析中，高 表达与患者的 有显著相关性。此外，韩国的小样本研究显示，王儒，等 肿瘤浸润淋巴细胞在 阳性乳腺癌中作用的研究进展对于接受曲妥珠单抗治疗的转移性 阳性乳腺癌患者，高 水平与更长的无进展生存期之间存在显著关联。在 阳性乳腺癌治疗中的其他作用前景 抗 靶向治疗是 阳性乳腺癌治疗中的重要组成部分，极大地改善了该型乳腺癌患者的预后，但晚期病人常常出现耐药。近年来免疫治疗被应用于乳腺癌治疗中，的 研究表明，中程序性死亡配体（，）表达阳性的患者免疫治疗效果更佳，越高预后越好，肯定了 和其中 表达的常规评估价值。在对 阳性乳腺癌的研究中也发现了 的集中表达，这提示了该型乳腺癌免疫治疗的潜力。此前有研究显示，乳腺癌免疫调节与曲妥珠单抗或其他 靶向药物的组合将增强治疗效果，改善预后，等免疫相关标志物也可以提供有用的预测信息。等在 年的 临床研究中，评估了免疫检查点抑制剂联合曲妥珠单抗在 阳性转移性乳腺癌患者中的疗效，发现 阳性患者中仅有 达到总体反应，但对该治疗的安全性和临床获益进行了肯定。等在研究中对小鼠同时或序贯接种类（，）疫苗，同时或依次给予抗 或抗，并对 中的、细胞和治疗反应进行评估，发现类 导致了肿瘤微环境中、细胞的增加，类 疫苗和抗 联合治疗的小鼠肿瘤生长延缓，与对照组相比存活率提高，该研究对新的可能的临床治疗方式进行了探索。总结和展望在 阳性乳腺癌患者中，可以用来预测 后患者的治疗反应，与患者预后密切相关。使用 评估的 已经在众多研究中被证明是一个有效、易得、可重复的免疫标志物，已经越来越从实验研究走向临床。随着 相关免疫机制研究的不断深入，以及以检查点抑制剂为代表的免疫治疗在乳腺癌治疗中应用的突破，阳性乳腺癌的免疫治疗将是未来极具潜力的研究领域。参考文献 郑荣寿，孙可欣，张思维，等 年中国恶性肿瘤流行情况分析 中华肿瘤杂志，（）：，（）：，（）：中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（年版）中国癌症杂志，（）：，：，（）：，（）：，（）：杨云松，江一舟，胡欣，等 乳腺肿瘤微环境靶向治疗的研究进展 中国癌症杂志，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）东南大学学报（医学版）年 月，（），（）：，：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：（），（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：王儒，等 肿瘤浸润淋巴细胞在 阳性乳腺癌中作用的研究进展东南大学学报（医学版）（），；（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：收稿日期 修回日期 基金项目 中国健康促进基金会资助项目（）；哈尔滨医科大学附属第四医院第二届重点基金资助项目（）作者简介 王静（），女，黑龙江哈尔滨人，住院规培医师，在读硕士研究生。：通信作者 闫爽：引文格式 王静，闫爽 修饰调控成脂分化的研究进展 东南大学学报（医学版），（）：综述 修饰调控成脂分化的研究进展王静，闫爽（哈尔滨医科大学附属第四医院 内分泌代谢科，黑龙江 哈尔滨）摘要 甲基腺苷（）修饰是哺乳动物中最丰富、最普遍的 表观遗传修饰，并在调节细胞过程和基因表达中起关键作用。目前发现 修饰可以通过调控脂肪分化的特异基因、脂肪生成关键酶等因子的表达，进而调控脂肪生成。作者就 相关酶和蛋白在脂肪生成中的作用机制以及在脂肪生成的不同阶段是如何发挥作用的作一综述，旨在为更好地理解脂肪生成以及为肥胖症的治疗提供新靶点。关键词 甲基腺苷修饰；脂肪细胞；脂肪生成；肥胖；文献综述中图分类号 文献标志码 文章编号（）：迄今为止，已发现超过 种不同的 化学修饰，甲基腺苷（，）修饰是一种广泛存在于真核生物 上的碱基修饰行为，用于维持 的稳定性，是表观遗传学重要的转录后调控方式。肥胖是导致代谢性疾病和癌症发展的关键风险因素。它在世界范围内的日益流行引起了人们对脂肪发育和代谢功能的极大关注。为了加强对脂肪生成分子机制的认识，研究人员已经提出了许多调节脂肪细胞分化的机制，包括细胞外信号、转录级联和表观基因组修饰。值得注意的是，修饰在肥胖脂肪组织中减少，在许多与肥胖相关的生物过程中发挥调节作用，包括脂肪生成、脂质代谢和胰岛素抵抗。等使用金华猪和长白猪作为肥胖型和瘦肉型猪的模型，研究 基因序列中 基因的独特峰，这些体内 分布的差异揭示了 修饰的变异可能与脂肪功能及脂肪形成有关，而 相关蛋白在调节脂肪形成中发挥了特定而重要的作用。修饰 “编写者”甲基转移酶 修饰通过由甲基转移酶样（