中医湿证与糖皮质激素增多状态的相关性探讨_孙海洋.pdf

学术探讨收稿日期：；修订日期：基金项目：国家重点研发计划中医药现代化研究重点专项（）；广东省中医院省部共建中医湿证国家重点实验室项目（）；广东省广州市科技计划项目（）作者简介：孙海洋（），男（汉族），山东泰安人，广州中医药大学在读博士研究生，硕士学位，主要从事中医脑病基础与临床研究工作通讯作者简介：孙景波（），男（汉族），河南洛阳人，省部共建中医湿证国家重点实验室（广州中医药大学第二附属医院）研究员，博士研究生导师，博士学位，主要从事中医脑病基础与临床研究工作中医湿证与糖皮质激素增多状态的相关性探讨孙海洋，陈岱宜，刘启亮，程 骁，华 荣，孙景波 广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州；省部共建中医湿证国家重点实验室（广州中医药大学第二附属医院），广东 广州 摘要：内源糖皮质激素水平升高普遍存在于许多慢性病症中，与代谢功能及慢性应激状态关系密切。中医湿证为目前临床常见的中医证候，其致病特征与临床表现高度近似于内源性糖皮质激素增多状态。根据既往研究，进一步阐明中医湿证与糖皮质激素增多状态在宏观表现、病程特点上的共性和相似之处，从动脉粥样硬化症、肥胖症以及代谢综合征等慢性疾病研究中医湿证与糖皮质激素增多状态的关联性，肠道菌群、代谢组学两个视角探讨二者可能存在的生物学机制，提出糖皮质激素增多可能是中医湿证在病理变化上的重要体现之一。关键词：湿证；糖皮质激素增多；慢性应激；糖脂代谢；生物机制 标识：中图分类号：文献标识码：文章编号：（）湿证是临床实践中常见的中医证候之一，见于多种慢性疾病的多个病理阶段，湿邪伤人最广，其致病广泛，患病人群众多。湿邪为患，发病隐袭，易波及他脏，湿为阴邪，重浊有质，湿性秽浊，其性黏腻，阻遏气机，易兼夹他证，一般病程迁延，症状缠绵，胶结难愈。湿证的基本病机为水湿停滞，气机失常，脏腑功能失调致水液输布代谢异常，湿凝为痰，液聚为饮，久停为瘀，进而引起周身表里、上下内外与湿相关的疾病或症候。目前有关中医湿证的生物学基础研究日益增多，这对于中医湿证的现代化，提高湿证的临床诊治水平具有重要意义。目前关于湿证生物机制的研究主要集中在代谢组学、基因遗传学、蛋白组学、肠道菌群、水液代谢、糖脂及能量代谢等几个方面。有研究显示，糖皮质激素（）增多很可能是湿证的重要生物学机制之一。本文拟对中医湿证与糖皮质激素（）增多的相关性进行探讨，进一步深化中医对湿证病理实质的认识，为湿证相关证候及疾病的研究提供新的思路与借鉴。慢性应激与糖皮质激素增多状态糖皮质激素由下丘脑 垂体 肾上腺（，）轴在应激状态下产生，皮质醇是其主要表现形式，主要功能包括调节机体糖类、脂肪代谢和生长发育等。近年来有研究表明血清皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素与慢性应激存在相关性，皮质醇增多是库欣综合征（，）的病理生理基础，皮质醇在组织局部作用的增强与总分泌量的增多与 相关，受到研究者的高度重视，除 以外，循环糖皮质激素增多普遍存在于多种慢性疾病中，其本质可能是慢性应激状态的内在反应。目前糖皮质激素代谢异常导致疾病发生发展的具体机制尚不明确，现存观点主要包括：（）轴功能调节异常，当个人遇到身、心两方面的应激，轴会反应性增加内源性糖皮质激素分泌，长时间不缓解的应激会致使 轴慢性过度活化、皮质醇持续释放，逐步引起胰岛素抵抗和脂肪堆积，进而扰乱正常的生长、发育、代谢、免疫、生殖等功能，同时 轴在内分泌（中心性肥胖、型糖尿病）、心血管（动脉粥样硬化、原发性高血压）及神经精神（抑郁症、精神分裂症）等多个系统疾病中均发挥作用（）内脏脂肪组织 羟类固醇脱氢酶（，）过表达，促进可的松转化成皮质醇，主要表达于肝脏、脂肪、肌肉、胰岛、中枢神经、炎症细胞和性腺，肥胖及胰岛素抵抗与 表达水平呈正相关，慢性代谢性疾病的发展可能与组织局部对糖皮质激素的反应性增强有关，例如，研究表明内脏脂肪组织 过表达与超重患者 的发生相关。（）发挥生理作用除受循环中激素水平影响外，还受到受体前中后水平的调节。糖皮质激素受体（）的二聚化及其他转录因子调节异常同样会对糖皮质激素的生理作用产生影响，同时糖皮质激素也存在抵抗现象，基因变异、异构体间的相互作用均能导致糖皮质激素抵抗的发生。以上观点在心血管、肺系、慢性肾病、风湿等系统疾病中均引起了广泛关注与讨论。中医湿证与糖皮质激素增多状态的相似性近年来中医症候研究表明，慢性应激可酿生水湿，糖皮质激素水平的增高常伴随着长久发生的应激因素导致的慢性应激，此时糖皮质激素持续分泌，神经、内分泌、免疫及其他系统共同参与机体的适应性行为。传统医学与现代医学理论相结合，肝主疏泄与神经、免疫、内分泌等功能关系密切，肝失疏泄在慢性应激酿生水湿从而发展为湿证的病理过程中起到介导作用，肝之疏泄正常，则气机条畅，能助脾之运化，肺之宣发，肾之气化，进而通利三焦，四傍上下内外，使水液敷布正常，津液各居其所。若慢性应激日久，肝失疏泄失常，一可致枢机不利，气滞津停，水湿内生，如医原百病提纲论曰“气结则枢转不灵而成内湿”；二可致肝脾不调，木郁土壅，脾胃升降功能失常，水津不布，聚而成湿，如“诸湿肿满，皆属于脾”所言；三可致情志不畅，肝郁气滞，津液凝滞，酿生水湿，即如灵枢刺节真邪：“喜怒不时，津液自溢”。通过对既往相关研究进行梳理与总结，中医湿证与糖皮质激素增多导致的临床症状上有诸多相似之处。首先，糖皮质激素前期无明显临床症状及实验室指标异常，这与湿气“感之于冥冥中也”的隐匿特点类似，可作为疾病前期辨证分型的微观物质参考时珍国医国药 年第 卷第 期 之一。在许多慢性疾病过程中，激素和神经递质通过增加来调节或减弱疾病的进程，而随着激素浓度的升高，可诱发胰岛素抵抗、水液平衡紊乱、血脂异常与炎症反应，继而引起动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合征等慢性疾病。这些疾病初期病情轻，不经实验室或仪器检查难以发现，与湿证发病隐匿特点相似。其次，糖皮质激素增多涉及全身循环，作用于全身各个系统，与湿邪致病广泛的特点亦相同。湿性弥漫，内可达脏腑、上中下三焦，外而至四肢百骸、筋脉肌肉，病位较广，涉及的脏腑组织亦多不胜举，明王肯堂政治准绳伤湿中总结为“淫泆上、下、中、外，无处不到”。研究表明，循环糖皮质激素增多可能是心血管疾病、肿瘤、代谢综合征、自身免疫性疾病和精神心理疾病等多个疾病的发病机制之一。其三，糖皮质激素水平异常多与慢病相关，与湿证同样具有症状缠绵，病程迁延的特点。在诸如代谢综合征的许多慢性疾病中，皮质醇增多会降低机体吸收其他营养物质的能力，诱发免疫力低下，损伤脏器功能，并可引发脂质堆积。湿性粘滞，疾病后期也同样表现为正气虚损，虚实夹杂，痰瘀互结，胶结难愈。“湿邪”的特点也能够在糖皮质激素增多状态中觅得一二。湿有内湿和外湿之分，二者虽有不同，但在疾病发展过程中常相互影响。研究表明，湿邪可导致机体血液流变特性及生化指标异常，同时，慢性应激状态下，内源性糖皮质激素增多可引起脂肪因子增多、导致脂肪沉积，这与湿性黏腻、秽浊的特征类似。此外，糖皮质激素浓度和水平的增高可加重肝脏能量代谢障碍、产能少、耗能低等病理机制的持续作用，导致机体出现精神疲惫、懒动少言，并能够引起抑郁、焦虑等不良情绪，这与湿性重浊、蒙蔽的特征类似。又如代谢综合征的典型特征为皮质醇增多，皮质醇增多又会加重代谢障碍，引起炎症反应和免疫调节异常，这与湿性凝滞，阻滞气机，损伤阳气的特征较为一致。上述表现均提示糖皮质激素增多状态在临床特征与发病形式上与中医湿证具有高度相似性。从动脉粥样硬化症等慢性疾病探讨湿证与糖皮质激素增多的相关性糖皮质激素增多是一个慢性长期的过程，其对人体产生的影响主要包括慢性应激、内分泌和代谢异常、免疫及炎症反应、脂肪堆积、胰岛素抵抗等，这可能与“湿”阻滞气机，导致水液敷布运化失常，水液内停相关，湿邪一旦侵犯人体，困遏清阳，损伤阳气，致使脏腑功能受损，其病常常缠绵难愈。动脉粥样硬化性心血管疾病（）是目前人类死亡的主要病因，其首要的危险因素便是动脉粥样硬化，约 的动脉粥样硬化病患者与慢性心理应激密切相关。长期的慢性心理应激会削弱糖皮质激素的抗炎效果，并且会加重炎症反应，促进动脉壁的损伤。研究表明，、等炎症因子在慢性心理应激诱导和高脂饮食诱导的 过程中均呈上升趋势，并且炎症因子 与高浓度皮质醇变化密切相关，炎症因子可介导内皮细胞的功能紊乱，黏附分子辅助炎症因子促进动脉斑块形成，致使 的进展。“湿浊”与“瘀血”贯穿于 的始末，早期以湿浊证多见，终末期则以血瘀证为主。李权等等通过化痰祛浊法治疗脾虚痰阻型动脉粥样硬化患者，发现可降低患者体内的氧化应激水平和炎症反应程度。糖皮质激素水平增高可能直接或间接参与了痰湿、瘀血的产生的过程。的过程。胖人多痰多湿，“多食”是形成肥胖症痰湿证的关键原因，多食则伤脾，脾运不及，水谷精微和津液内停，乃成痰湿之源；痰湿阻滞气机，加重湿浊膏脂的滞留蓄积，则肥胖诸症丛生。有报道指出与正常体重者相比，亚临床 在肥胖人群中发生率更高，一项国外的前瞻性研究显示中心性肥胖是胰岛素抵抗和 发病的关键因素，且中心性肥胖与 的各项指征均有联系，可以作为 发病的预测因子。糖皮质激素长期释放增多会引起糖脂、蛋白质及电解质代谢的紊乱，这会干扰其他多种激素的分泌，这或许是肥胖之人易损伤脾胃、聚湿生痰的潜在机制。代谢综合征（，）是以肥胖、高血糖、血脂异常以及高血压等聚集发病、严重影响人体健康的一组临床症候群，其宏观表象和发病特点与湿证高度相似，而皮质醇在 的发生发展中起到了重要作用。研究发现皮质醇水平在糖尿病患者人群中升高，与空腹血糖、糖化血红蛋白、血压相关，且 尿游离皮质醇、地塞米松抑制剂试验后的皮质醇升高同慢性糖尿病并发症相关。中医角度，痰湿体质人群易发代谢综合征，代谢综合征以气阴两虚、痰瘀互结为病理基础，患者由于脾肾两虚，常伴有不同程度水液潴留，痰湿雍盛，久留不去，加重脏腑功能失调，影响周身循环与能量代谢，这与皮质醇增多对 的影响相一致。与糖皮质激素增多相关的疾病除动脉粥样硬化、肥胖、血脂血糖异常外，其余系统疾病如高血压、脑梗死、慢性肾脏病等，也有相关研究表明糖皮质激素增多与湿证相关，湿证在上述疾病的的宏观表现和病机分析提示糖皮质激素增多与湿证的关系密切，糖皮质激素很可能直接或间接参与了人体多系统湿邪致病的进程。湿证与糖皮质激素增多的现代生物学机制研究 肠肠道道菌菌群群 肠道菌群是近年来湿证研究的热点领域之一。循环糖皮质激素的分泌及生理功能主要受 的经典反馈系统调节，而 轴的正常发育和生理功能依赖于肠道菌群的调控作用，下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素的分泌受肠道菌群代谢产物 羟色胺的调控，羟色胺受体表达水平又可影响 轴的功能。肠道微生物群产生相应的酶介导糖皮质激素的代谢过程，通过抑制 酶的活性，阻碍皮质醇代谢，从而引起皮质醇的血浆浓度增高。中医学中肠道菌群与脾胃的运化功能联系最为密切，大量研究证实，肠道微生态紊乱与“脾虚痰湿”密切相关。近年来，有关动物实验及临床研究表明，肠道微生态紊乱导致附壁粘膜免疫功能失调，肠道失去生物学屏障保护，可出现腹泻、乏力、纳差等症状，这可能是由于脾虚湿困，小肠泌别清浊、大肠传导功能失司，优势菌群及精微物质随大便外泄的外在表现。肠道菌群失调从而影响糖皮质激素水平异常可能是湿证形成的潜在生物学机制之一。代代谢谢组组学学 证候本质研究及证候疗效评价研究是当前中医湿证研究的核心及方向之一，代谢组学是来近年来研究湿证生物学机制的新兴技术之一。湿为阴邪，易损伤阳气、阻遏气机，肺脾肾功能失调，导致水液代谢异常，其中与“湿”产生关系最为密切的是水通道蛋白（，）。至少有 种，分别是、，广泛分布于人体多个组织器官，病理状态下参与液体的转运失衡，敲除 基因会导致肠道对水分的吸收功能下降，排泄物中水分检测量增多，因此可推测 功能障碍为湿证水液代谢异常可能的机制之一。的启动子含有糖皮质激素反应原件，参与或导致组织水肿可能受糖皮质激素调控，糖皮质激素增多可介导和促进局部组织的低度炎症状态，引起水液代谢的相应改变，微炎症状态可能是糖皮质激素增多 水液代谢障碍 湿证产生的重要桥梁。研究表明，代谢综合征痰湿证与空白组相比有显著差异，涉及氨基酸、脂肪