高龄患者抗栓治疗出血管理_吴方.pdf

老年医学与保健 年第 卷第 期 ，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：作者简介：方宁远，主任医师、教授、博士研究生导师，上海交通大学医学院附属仁济医院全科医学科主任，上海交通大学医学院全科医学系主任。担任中华医学会全科医学分会委员；中国老年医学学会高血压分会常务委员兼副总干事；国家老年医学中心学术委员会委员；中国医师协会高血压专业委员会第三届委员会委员；上海市医学会内科专科分会第九届委员会常务委员；上海市医学会全科医学专科分会第五届委员会副主任委员等。参加和承担国家“八五”、“十一五”攻关课题，国家自然科学基金，国家卫生健康委员会、上海市科委、上海市卫生健康委员会和上海市高等教育局课题 余项。获上海市科学技术奖科技进步奖三等奖 项，上海市卫生健康委员会科技进步奖 项。发表学术论文 余篇，主编和参编书籍 余本。（收稿日期：）（本文编辑：朱音）吴方 教授高龄患者抗栓治疗出血管理吴方上海交通大学医学院附属瑞金医院老年病科，上海 基金项目：国家重点研发计划（）通信作者：吴方，电子信箱：关键词 高龄；血栓；出血；预防；管理 血栓疾病的发病率随增龄而明显升高，抗凝药物的应用也更为广泛。已知抗栓治疗最大的并发症是出血，增龄伴随的病理 生理结构改变、年龄相关的器官衰退以及多种药物相互作用导致的抗血栓药动学变化，使抗血栓治疗在老年患者中的出血风险显著增高。由此，抗栓治疗相关出血并发症成为临床上制定老年患者抗栓策略的最大难题，如何进一步规范高龄患者抗栓治疗中出血的预防和管理也成为临床工作中必须重视的问题。高龄患者是出血高风险人群 老年人体内纤维蛋白原、凝血因子（包括及）等水平显著升高；血液淤滞、内皮功能障碍、血管炎症和血小板反应性增多等均可导致血栓形成风险增加。然而，随着年龄增长，动脉壁中胶原和淀粉样蛋白沉积，血管内皮及血小板功能也发生相应的改变，从而引起血管功能障碍，增加出血风险。另一方面，随着年龄的增长，机体脏器功能也发生改变。老年人因体内血浆蛋白含量减少，导致药物的蛋白结合率下降，而血液中游离药物浓度增加；肝脏的结构改变及经肝血流减少导致细胞色素 酶等活性降低从而引起药物代谢障碍；肾血流减少，肾小球滤过率下降，导致肾排泄减少而最终使得药物容易在体内蓄积。老年医学与保健 年第 卷第 期 ，此外，老年人常常伴有多种合并症（包括贫血、肿瘤和炎症性疾病等），而过度使用非甾体抗炎药及跌倒风险等相关问题均可进一步增加老年人抗栓治疗的出血风险。值得注意的是，老年患者特有的老年综合征（记忆力下降、抑郁、认知障碍和多重用药等）与药物依从性欠佳的高风险相关，可能导致治疗不足或治疗过度。因此，老年人既是血栓高危人群，也是出血高风险人群，需要在抗血栓治疗的获益和风险之间进行仔细地个体化平衡。高龄患者抗栓治疗出血预防 出血风险的评估 抗栓治疗容易增加老年人群的出血风险，故应用于高龄患者时更应谨慎，在治疗前和治疗过程中都应强调对其进行全面的风险评估，包括 跌倒风险评分、衰弱 量表评分以及 评分等。疾病终末期或严重的衰弱通常提示患者存在抗凝的禁忌证，而跌倒高危患者建议转诊至相应的专科门诊进行跌倒的评估与干预，从而降低进一步跌倒的风险。评分是目前国内应用最广的出血评分，其危险因素包括老年、高血压、脑卒中、既往出血史和 或出血易感性、国际标准化比值（，）不稳定、肝肾功能异常、药物或酒精应用等。依据 评分，可分为出血低风险（）和出血高风险（分）。目前认为，分虽然并非抗凝治疗的禁忌，但对于这类患者应注意纠正可能导致出血风险升高的可控因素，如控制血压、纠正贫血、忌酒和调整药物等，同时在抗凝期间密切监测，加强随访。此外，年 等提出 评分，其相关危险因素包括高龄、恶性肿瘤、肝脏或肾脏疾病、酗酒、高血压、血小板计数或功能降低、贫血、基因因素、再次出血、容易摔倒和脑卒中，该评分也有助于临床上对老年患者进行出血风险评估。抗栓药物的选择抗栓治疗主要包括抗血小板与抗凝，结合高龄患者的生理状态和疾病特征，选择合适的抗栓药物是减少出血的关键。阿司匹林及 受体抑制剂（包括氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛等）是目前临床上最经典的抗血小板药物，可单独或联合应用。新近研究表明，阿司匹林引起的高龄患者出血风险是非高龄患者的 倍。值得注意的是，阿司匹林显著增加了主要由癌症引起的大出血风险和死亡率。基于这些观察结果，不建议 岁以上患者口服阿司匹林进行一级预防。在 受体抑制剂中，氯吡格雷使用最为广泛，是阿司匹林不耐受患者的首选用药。然而，高龄老年人应用氯吡格雷时，在疗程与剂量上应采用个体化方案，如 岁以上稳定性冠心病患者置入药物洗脱支架术后与阿司匹林联用时应适当缩短应用时长。而与氯吡格雷比较，应用普拉格雷的出血风险更高，尤其是年龄 岁或体重 的患者缺乏明显的获益。由此，普拉格雷通常不推荐用于 岁的患者。替格瑞洛是一种可逆结合的 受体抑制剂。试验表明，与氯吡格雷相比，双联抗血小板（阿司匹林联合 受体抑制剂）方案中使用替格瑞洛可进一步降低主要不良心血管事件风险，岁以上患者若无禁忌证可使用替格瑞洛。试验也表明，在既往发生过心肌梗死的患者中应用阿司匹林 替格瑞洛 ，具有更好的安全性特征，因此该方案被批准用于长期二级预防。然而，血红蛋白水平、合并 型糖尿病及合并用药情况是老年冠心病患者应用替格瑞洛抗栓治疗出血的主要危险因素，提示应用替格瑞洛抗血小板治疗的老年患者应注意控制血糖，纠正贫血，关注是否合并消化道疾病，以减少出血风险。目前，口服抗凝药主要包括维生素 拮抗剂和新型口服抗凝药（，）。研究表明，华法林导致的严重出血风险随增龄而显著增加，所以高龄患者的抗凝治疗应相应减少华法林剂量，同时密切监测，目标值为 。此外，虽然多项循证医学证据表明 在老年患者中保持了有效性和安全性，然而随着年龄的增长，抗凝相关的出血风险均明显增加。研究结果显示，与安慰剂相比，急性冠脉综合征患者接受基于氯吡格雷的双联抗血小板治疗中，每日 次利伐沙班（或 ）减少了缺血结局，尽管各年龄亚组的试验结果一致，但利伐沙班在 岁高龄患者中的出血风险增加。研究表明，与单药治疗相比，稳定性心血管疾病（包括冠心病和外周动脉疾病）患者接受每日 次利伐沙班 阿司匹林的主要终点事件减少。尽管这一现象与年龄无显著相关性，但在 岁的患者中双联抗血小板治疗的获益幅度降低，大出血的风险相对增加，因此在制定患者抗栓方案时务必要考虑人群特征。老年医学与保健 年第 卷第 期 ，抗栓治疗中的监测由于老年患者合并症多、临床表现不典型，故对有出血风险的患者需密切观察其症状和体征，包括神志、精神状态、应答、心率、血压和二便情况等，以期早期发现并及时处理出血相关问题。鉴于绝大多数抗栓药物均经过肾脏排泄，故对于老年患者尤其需要关注其肾功能变化。在治疗过程中应严密监测内生肌酐清除率和肾小球滤过率，以便随时指导药物及剂量的选择和调整。老年人群的高幽门螺杆菌感染率，消化道黏膜细胞更新减慢、黏膜修复能力减弱、屏障功能受损，消化性溃疡明显高发等原因均易导致消化道出血发生率增加。因此，对于有消化道出血病史和胃 十二指肠溃疡的患者，在长期抗血小板治疗前应先检测并根除幽门螺杆菌。同时，在治疗过程中应严密观察排便情况，定期行大便潜血检查。值得注意的是，老年人由于营养吸收不良或肿瘤消耗等原因，慢性贫血的发生率较高，会干扰医师对于出血的判断。因此，需要及时监测血常规，关注其动态变化，借此辅助诊断出血，判断是否存在持续出血。另外，鉴于华法林受饮食和药物的影响较多，对于健康状态发生变化的老年人（如急性感染和急性心脑血管疾病等）要注意 的监测，及时调整药物剂量，必要时可改用短效抗凝药物（如低分子肝素）。而 在使用时虽然无需常规监测出凝血指标，但也应注意老年人因疾病、健康状态改变而引起的止凝血功能变化。高龄抗栓治疗患者出血 出血的处理抗栓治疗出血包括皮下出血、鼻出血、肉眼血尿、颅内出血和消化道出血等，其中以消化道出血最为常见。对抗栓治疗合并消化道出血的高龄患者，首选药物仍是质子泵抑制剂（，）。通过快速减少胃酸分泌和降低蛋白酶活性，提升胃内（期望至 ），从而减轻胃酸对黏膜刺激，促进胃黏膜修复；同时通过促进血小板与纤维蛋白凝集，抑制血栓过早溶解，进而达到止血及预防再出血的目的。高龄抗栓治疗患者出血是否停用抗栓药物，要权衡出血与血栓形成的风险。轻微出血（如皮肤出血点、患者可自行处理的鼻出血和非常小的结膜出血等）可继续抗栓治疗，并与患者讨论可能的预防策略，告知患者使用抗栓治疗药物依从性的重要意义。高血栓风险轻度出血患者（包括无法自行处理的鼻出血、中度结膜出血、无明显失血的泌尿生殖道出血和轻微咯血等）可延迟或停止给药 次，酌情考虑缩短疗程或调整药物。大出血患者则建议停止所有抗栓药物，强化对症处理及支持治疗，包括机械压迫、止血药物应用和手术止血等。必要时可应用新鲜冰冻血浆扩容，凝血因子（如活化的凝血酶原复合物浓缩物）补充有助于大出血患者的救治；抗血小板治疗引起的出血必要时可予以单采血小板输注。严重出血（出血量达 以上）导致的血流动力学不稳定、有明显休克表现、红细胞压积 、血红蛋白 时，推荐输血治疗。此外，鱼精蛋白能拮抗肝素，维生素 可用于服用华法林的出血者；应用 因子抑制剂的患者，可用依达赛珠单抗；服用 因子抑制剂者，可使用 抗凝逆转剂进行逆转。重启抗栓策略 发生大出血事件后是否重新开始抗栓治疗及何时开始抗栓治疗是一个两难的选择，应谨慎权衡抗栓药物的有效性与安全性，同时综合考虑抗栓治疗的获益和风险。对于老年高风险血栓患者，发生出血事件（如颅内出血、消化道出血等）后，应明确出血原因，纠正出血可逆因素（包括控制血压，提高华法林治疗窗内时间，避免不恰当合用或尽可能缩短非甾体抗炎药 抗血小板药物应用时间，忌酒、改善肝肾功能、纠正贫血及血小板异常等），再重新启动抗栓治疗。此外，需仔细评估不可纠正的出血风险因素，必要时改变抗凝策略（如药物的选择、剂量调整、疗程调整、随访时间缩短等）。若未找到明确出血原因，在大出血事件发生后重启抗栓的时间和剂量尚缺乏证据，应在多学科协作下制定个体化的抗栓策略。综上所述，有效抗栓管理（包括患者自我管理及医疗管理）可降低出血风险。但由于出血原因是多因素且可变的，因此应在老年人群中进行个体化风险评估。而在评估时，建议将年龄作为一个连续统一体，而不是临界值标准，同时结合多个变量综合考虑，进行风险分层。参考文献 ，（）：老年医学与保健 年第 卷第 期 ，：，（）：，：，（）：，（）：，：（），（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：（），（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，？，（）：，（）：，（）：，（）：作者简介：吴方，博士、主任医师、研究生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院老年病科副主任，上海交通大学医学院全科系副主任。担任中国老年学和老年医学学会老年病学分会常委、智慧医养分会常委；中国老年保健医学研究会老年心血管病分会常委；中国医疗保健国际交流促进会血管外科分会血栓与抗凝学组常委；中国老年保健协会家庭医生分会常委；中国老年医学学会检验医学分会委员、血栓与心脑血管病专业委员；中华医学会血液学分会血栓与止血学组委员、老年医学分会老年骨代谢病学组委员；上海市医师协会老年医学科医师分会副会长；上海市医学会老年医学专科分会委员兼营养管理学组副组长、内科专科分会委员。（收稿日期：）（本文编辑：朱音）