高级别胶质瘤术后标准周期与...周期替莫唑胺疗法对预后影响_李英姝.pdf

56创伤与急危重病医学 2023 年 1 月 第 11 卷 第 1 期Trauma and Critical Care Medicine Jan.2023 Vol.11，No.1第一作者：李英姝（1981-），女，辽宁沈阳人通信作者：李靖远，E-mail： 临床报道 高级别胶质瘤术后标准周期与长周期 替莫唑胺疗法对预后影响李英姝，李靖远北部战区总医院神经外科，辽宁沈阳110016摘要 目的 探讨高级别胶质瘤患者术后应用标准和长周期替莫唑胺疗法对其预后的影响。方法 选取 20142016 年收治的 117 例高级别胶质瘤患者为研究对象，根据术后替莫唑胺治疗周期的差异分为标准周期组 75 例（6 周期）和长周期组 42 例（9 周期），记录两组患者无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等预后指标，并分析影响 PFS 和 OS 的相关因素。结果 长周期组较标准周期组有更长的 PFS、OS 时间，差异有统计学意义（P0.05）。单因素 COX 回归分析提示，PFS 和 OS 的影响因素包括 TMZ 化疗周期、年龄、肿瘤分级、肿瘤切除程度、异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变情况，六氧甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶（MGMT）基因启动子甲基化程度。多因素 COX 回归分析提示，TMZ 化疗周期、肿瘤分级、肿瘤切除程度、IDH 基因突变情况，MGMT 基因启动子甲基化程度等因素均可对 PFS 和 OS 产生影响。结论 高级别胶质瘤患者术后长周期 TMZ 疗法较标准周期疗法预后更佳，可一定程度延长患者的 PFS 和 OS。关键词 高级别胶质瘤；替莫唑胺；疗程Key words：High-grade glioma；Temozolomide；Treatment course中图分类号：R739.41 DOI：10.16048j.issn.2095-5561.2023.01.14 文章编号：2095-5561（2023）01-0056-04胶质瘤是中枢神经系统较常见的原发性恶性肿瘤，近年来其发病率逐渐升高 1-2。根据 2016 年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）中枢神经系统肿瘤分类，胶质瘤可分为 级，随着肿瘤级别的增高，其恶性程度亦逐渐增高，其中，级称为低级别胶质瘤；级称为高级别胶质瘤3。与低级别胶质瘤相比较，高级别胶质瘤有更强的侵袭性和复发性，患者的治疗效果更差，生存时间更短4。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）作为一种咪唑并四嗪类抗肿瘤药物，在临床上已应用多年，取得了较稳定的治疗效果，其主要通过对肿瘤细胞 DNA 的甲基加成效应和错配效应，发挥烷基化损伤作用5-6。目前，针对高级别胶质瘤的标准周期疗法（Stupp 方案）7是在尽可能手术全切肿瘤的基础上，术后同步放化疗 1 个月，再继续单独使用6 个周期 TMZ8。尽管目前根据指南8对高级别胶质瘤术后治疗采用上述标准周期方案，但总体治疗效果仍欠佳，且同步放化疗后单独应用 TMZ 的周期数仍缺乏定论。因此，本研究在此基础上进一步对现方案进行改进，旨在探讨高级别胶质瘤术后化疗患者预后的影响因素。现报道如下。1 资料与方法1 1 一般资料 选取 20142016 年收治的 117 例高级别胶质瘤患者为研究对象，所有患者均依据 2016 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类诊断为高级别胶质瘤。按照术后同步放化疗后单独应用TMZ的周期数，分为标准周期组（6周期，n=75）和长周期组（9 周期，n=42）。两组患者在性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P0.05），具有可比性。见表 1。纳入标准：（1）明确诊断为高级别神经胶质瘤；（2）无其他重大合并症及肿瘤手术、化疗史；（3）无其他传染病病史；（4）研究期间随访资料完整。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者及家属均签署知情同意书。1 2 研究方法1 2 1 手术与术后放疗 两组患者均完善术前准备，依据影像学结果及病史，取合适体位行肿瘤切除术，术后影像学检查评估肿瘤切除效果。当肿瘤切除程度达 95%时，认定为全切，当切除程度达 90%时认定为次全切，当术后影像学残余肿瘤体积仍占原体积 10%及以上时认定为部分切除。术后患者均按照指南8要求进行同步放化疗。放疗前，依据患者磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及CT 结果，将相关参数导入计算机治疗计划系统，根据影像学表现勾画靶区，靶区分类及认定分为 3 部分：对术后影像学上的可见病灶及 T2WI/FLAIR 相上的异常表现，认定为肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）；在 GTV 边界线上外延，分别设定临床靶区（clinical target volume，CTV）和计划靶区（planning target volume，PTV）。1 2 2 化疗 在放疗的同时，同步给予患者口服 TMZ 治疗，依据患者自身指标，个体化计算体表面积，剂量设定为57创伤与急危重病医学 2023 年 1 月 第 11 卷 第 1 期Trauma and Critical Care Medicine Jan.2023 Vol.11，No.175 mg/（m2 d）。放疗结束后，继续给予患者 TMZ 辅助化疗。每 28 d 为 1 个周期，周期内前 5 d 口服 TMZ 治疗，其中，第 1 个周期剂量为 150 mg/（m2d）。从第 2 周期开始，剂量调整为 200 mg/（m2d）。在标准周期组内，患者服用6 个周期 TMZ。长周期治疗组，患者服用 TMZ 9 个周期。1 2 3 随访 本研究所有患者均获得随访，随访终止时间点设定为手术后 39 个月。随访时如患者影像学检查发现肿瘤复发及进展，则记录手术时间至发现肿瘤进展时间的间隔，认定为无进展期（progression-free-survival，PFS）。如随访时发现患者已死亡，则记录死亡时间，计算手术时间至死亡时间的间隔作为总生存期（overall survival，OS）。1 3 统计学方法 采用 SPSS 22.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数 标准差（xs）表示，组间比较采用方差分析；计数资料以例（百分率）表示，组间比较采用 2检验。使用 Kaplan Meier 法绘制 PFS 和 OS 生存曲线，使用方差分析评价组间差异对 PFS 和 OS 的影响，使用 COX 单因素和多因素回归分析评估影响 PFS 和 OS 的相关因素，使用 Spearman 相关性检验评估 PFS 和 OS 之间的关系。以P0.05 为差异有统计学意义。2 结果2 1 两组患者的生存曲线比较 标准周期组患者 PFS 为（15.777.35）个月，中位 PFS 为 14 个月；长周期组 PFS 为（20.838.97）个月，中位 PFS 为 18 个月，长周期组较标准周期组有更长的 PFS 时间（F=10.86，P0.05）。标准周期组患者 OS 为（23.538.73）个月，中位 OS 为 22 个月；长周期组患者 OS 为（28.409.81）个月，中位 OS 为 28 个月，长周期组较标准周期组有更长的 OS 时间（F=8.13，P0.05）。PFS 生存曲线图结果显示，长周期组较标准周期组在相同存活率条件下PFS更长，差异有统计学意义（P0.05）。见图1。OS 生存曲线图显示，长周期组较标准周期组在相同存活率条件下具有更长的 OS 时间，差异有统计学意义（P0.05）。图1 两组患者的PFS曲线图图2 两组患者的OS曲线图2 2 PFS 和 OS 的相关影响因素 单因素 COX 回归分析提示，PFS 和 OS 的影响因素包括 TMZ 化疗周期、年龄、肿瘤分级、肿瘤切除程度、异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydro-周期数标准周期长周期标准周期随访终点长周期随访终点周期数标准周期长周期标准周期随访终点长周期随访终点存活率/%存活率/%无进展时间/个月总生存时间/个月表 1 两组患者的基线资料比较/例（百分率/%）组别性别年龄WHO 分级男性女性0.050.050.05组别切除程度手术至放疗时间IDH 突变（异柠檬酸脱氢酶）MGMT（六氧甲基鸟嘌呤DNA 甲基转移酶）启动子低甲基化全切次全切部分切除0.050.050.050.0558创伤与急危重病医学 2023 年 1 月 第 11 卷 第 1 期Trauma and Critical Care Medicine Jan.2023 Vol.11，No.1genase，IDH）基因突变情况，六氧甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶（MGMT）基因启动子甲基化程度。多因素 COX 回归分析提示，在上述影响因素中，除年龄外，其余因素均可对PFS 和 OS 产生影响。见表 23。表 2 PFS 的影响因素表因素单因素 COX 分析多因素 COX 分析HR 值（95%可信区间）P 值HR 值（95%可信区间）P 值周期1.78（1.202.65）0.053.04（1.964.70）0.05性别1.10（0.721.53）0.801.35（0.911.99）0.13年龄0.51（0.350.74）0.050.97（0.581.63）0.91分级0.14（0.080.24）0.050.33（0.160.66）0.05肿瘤切除程度 次全切0.06（0.030.11）0.050.07（0.030.66）0.05 部分切除0.24（0.130.44）0.050.22（0.120.43）0.05IDH 突变4.73（3.017.45）0.052.67（1.355.26）0.05MGMT 甲基化3.23（1.985.27）0.051.43（0.772.67）0.26表 3 OS 的影响因素表因素单因素 COX 分析多因素 COX 分析HR 值（95%可信区间）P 值HR 值（95%可信区间）P 值周期1.52（1.0052.309）0.052.76（1.704.49）0.05性别0.92（0.621.37）0.670.85（0.561.30）0.46年龄0.52（0.350.77）0.050.66（0.391.12）0.12分级0.14（0.080.23）0.050.22（0.120.43）0.05肿瘤切除程度 次全切0.12（0.070.20）0.050.26（0.130.52）0.05 部分切除0.32（0.180.57）0.050.44（0.240.84）0.05IDH 突变5.49（3.339.03）0.052.13（1.084.20）0.05MGMT 甲基化4.44（2.507.90）0.052.02（1.023.99）0.052 3 PFS 和 OS 的相关性分析 Spearman 相关性检验结果显示，PFS 和 OS 之间呈正相关（r=0.90，P0.05），即 PFS 越长的患者，有望获得更长的 OS，说明抑制胶质瘤复发和控制肿瘤进展，对延长患者生存时间有重要意义。3 讨论胶质瘤是神经肿瘤研究的热点方向，特别是高级别胶质瘤的高度侵袭性和易复发性，严重影响患者的预后。目前，临床治疗虽采用标准的 Stupp 方案，但仍有部分患者会存在复发风险9。2019 年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南针对非小细胞肺癌的维持治疗方案给出了较高评价，提示化疗的长期维持治疗方案有望成为恶性肿瘤长期控制的新方向，在此基础上，引发了学界对胶质瘤化疗新方案的广泛探索10-12。TMZ 口服进入体内后，可迅速转变为活性成分 5-（3-甲基）-1-三氮烯-1-咪唑基-4-甲酰胺，进而通过引发胶质瘤细胞 DNA 上鸟嘌呤第 6 位氧原子和第 7 位氮原子的烷基化，发挥肿瘤杀伤作用13。本研究结果显示，标准周期组（6 周期 Stupp 方案）和长周期组患者 PFS、OS 比较，差异均有统计学意义（P0.05）。生存曲线结果显示，延长 TMZ 应用周期后，高级别胶