肿瘤Ⅰ期临床试验的药品管理经验浅谈_谭朝丹.pdf

邢佳丽，戴娟，顾圆圆.法与追踪方法学在药物临床试验机构管理工作中的实践.江苏卫生事业管理，（）：.王璐璐，刘慧，王健.品管圈在减少临床试验药物管理内部差错数中的应用.中国现代应用药学，（）：.吴伟，李劲彤.循环在临床试验质量控制中的应用.中国临床药理学杂志，（）：.蔡君龙，周晶晶，李晓晖，等.临床试验用药品信息系统管理专家共识.药物评价研究，（）：.王肖雲，邵欣，杨扬，等.基于药物临床试验项目管理系统的受试者诊疗模块的实现与评价.中国药房，（）：.肿瘤期临床试验的药品管理经验浅谈谭朝丹，王 昕，施 燕（同济大学附属东方医院 机构办公室，上海）摘要：试验用药品管理是药物临床试验管理的核心之一。我院期肿瘤临床试验中心药房涉及单抗、小分子靶向药物、溶瘤病毒、抗体药物偶联物（）、化疗药等多种类型试验用抗肿瘤药品。针对期肿瘤试验药物管理中存在的问题，如药物储存质量（验收、超温、库存不足、近效期）、药物使用（发药差错风险、双药师、上药超窗）、回收与销毁（注射液风险、口服药差错），通过改善流程、配备硬件、完善信息系统等措施进行整改，使其更加符合 规范要求。关键词：试验用药品；药品管理；期临床试验；抗肿瘤中图分类号：文献标识码：文章编号：（）通讯作者：施 燕。学历：硕士。职称：副主任药师。从事公共卫生与流行病学研究。基金项目：上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划中医药专门人才计划（）；年度浦东新区卫生系统优秀青年医学人才培养计划（），（，）：.，（），.，（，），（，），（，），.：；试验用药品是药物临床试验项目的核心之一，直接关系临床试验结果的可靠性。国家食品药品监督管理局（）在 年发布了更新版 药物临床试验质量管理规范（），其中第四章“研究者”下第二十一条中明确了研究者和临床试验机构应对试验用药品的管理责任。临床试验药房的运行需严格遵守 等相关法律法规，遵守医院的相关管理制度和。但是实际操作中，仍然存在着很多问题，对于如何加强试验用药品管理，每家机构侧重点各不相同。为提高期临床试验项目药物管理的规范性和标准化，保证试验药物的准确发放和使用，从而确保临床试验过程的规范、结果的科学可靠，最大程度保障受试者的权益和健康，本中心开展该项质量改进项目，通过头脑风暴的方式，对肿瘤期药房存在的问题进行了梳理，探讨措施。现状与问题本中心期肿瘤临床试验项目占中心所有 项目的海峡药学 年 第 卷 第 期左右，项目数量众多，为提高药物使用的便利性，采用非中心药房的管理模式，自 年为肿瘤期药物临床试验设立了专门的肿瘤期药房。目前，在研期药物临床试验有 余项。.硬件设施 肿瘤期临床试验药房采用独立空调控温（房间温度 ），药房拥有药柜 个，阴凉箱 台（以下），冷藏箱 台（），冷冻箱 台（台；台），以上药物储存设备均上锁管理。采用海尔智能温控系统，出现超温情况时，自动鸣响警报，并发送短信到管理人员手机。每日监测并记录 次高低温度，每周导出 次连续温度记录，药师签字备案。.人员配备与文件制度专职、兼职药物管理员各一名，拥有主管药师以上职称，定期参加 培训，掌握药品管理法规及相关标准操作规程。该期药房隶属期临床试验中心，已制定完善的药物管理制度和相关标准操作规程，包括各种药物管理表格，涵盖药物出入库、发放、回收、配置、销毁等各个环节。.存在问题 不同于一般临床试验药物，期肿瘤药物，大多属于创新型新药，属于首次人体（，）试验，人体不良反应未知，输液反应需要密切关注，肿瘤病人耐受性不同于健康人，容易出现不良事件，对抢救配置和流程有严格要求，另外，溶瘤病毒以及毒性抗肿瘤药物，毒性大、风险大，对药物配置和后续处置的安全性防护要求高。从药物储存质量、药物使用、回收与销毁三个环节自查梳理了肿瘤期药房管理中的若干问题，见鱼骨图（见图）。对存在的风险进行评分，分数越高，风险程度越高，表示未及时处理会产生严重后果，表示暂不做处理不会产生严重影响：用药差错风险（分）、药物质量缺陷（分）、安全性隐患（分）、规范性问题（分）。图 肿瘤期药房管理问题的鱼骨图 整改经验.药物储存质量.室温验收：一般药房同时设置药库和药房（一级库和二级库），面积也有明确的文件规定，肿瘤试验药物药房设置在专业组所在病区内，空间有限，药库和药房合二为一，因此，入库验收都没有足够的空间，可能需要在走廊等药房门口附近的空旷区域进行拆箱和验收，而验收工作需要仔细地核对规格、数量、批号效期、药物编号，不可能一蹴而就，所以质控经常提出质疑，包括验收温度环境、验收时间无法溯源等问题。本试验药房设立独立的空调进行温控，按照阴凉库的标准，温度设置在 以下；开箱后迅速将药物转移至药房内验收，验收工作控制在 以内，对于入库时间，在出入库备注中记录，与到货开箱时间对照，可溯源药物在“阴凉库”的验收时间；另外，对于 或超低温（）保存的药物，超温稳定性报告需要提前备案，以保证 以内的验收过程不会影响药物性质的稳定性。.超温：试验药房不同于一般药房，医院药房或药店保存的为已上市药品，稳定性经过长期测试，也有完善的临床试验数据作为保证，因此，试验用药品的温控管理要求更严格。据文献报道，试验药房冰箱超温来源于以下几个方面：电路故障或维修导致停电、温度计探头放置位置不佳（如靠近冰箱门或内壁）、外界或室温异常导致冰箱制冷或散热不够、储存药物容量超过冰箱总容量 影响冰箱冷循环，也包括开关冰箱温度过长等人为因素。为解决上述问题，本中心的冰箱有断电备用电保障，探头放入盛有水的试管中进行温度缓冲，储藏室室温有独立空调调控，并根据药物使用情况调整进药频率和药物库存量。根据中心，超温 属于温度偏离，并应根据试验方案要求，进行判断是否属于需要报告的超温事件。另外，冰箱会出现低于 的超低温情况，对于 储存的药物，部分企业研发部门未做 的稳定 .性，因此在接收药物时，需要关注 的稳定性报告，作为超温审核依据。.库存不足：根据肿瘤期临床试验项目，一般包括两个阶段，剂量递增期和扩展期剂量，前期用量小，后期随访周期较长，发药量明显增大。目前，期肿瘤药房现有库存试验用药品有 余种，有些项目有相应的（，交互式网络应答系统），可根据项目入组和设计情况，进行库存预警，自动触发进药，其他项目需要药房根据库存情况，人工提醒申办方进药，时常会疏忽，出现库存不足的情况。联合信息科建立了药房出入库系统，每个药物设置库存预警下限。.近效期：由于期肿瘤药物处于试验期间，生产频率低，且有效期不够长，效期管理很难同常规临床药房一样，如长达 年的近效期警示，需要适当的放宽进药时对效期的要求，近效期也需要适当缩短，如 个月以内，这样既保证在效期内用药，又提高临床试验用药品的利用率、减少进药和回收成本。但是，近效期设定较短，使用到过期药物的风险会增加，会出现发药时在有效期内，但由于用药周期长，用药过程中药物过期。如何提高近效期药物的管理质量，可以借助出入库信息系统，将药物批号和效期一起录入系统，提示近效期 个月回收预警。另外，由于试验期间药物稳定性也在不断更新，存在药效延长的情况，对于效期延长的药物，需要对于延长有效期的药物，根据化学药物稳定性研究技术指导原则，需要提供相关加速试验和长期试验数据等稳定性报告、延长有效期说明或保证函，保证药品在延长效期期间内安全有效，并更新药检报告，必要时进行机构或伦理备案，经过批准同意后接收，并且回收之前的药物，或更换标签。.药物使用.服药依从性差、密集（，药代动力学）单次口服未按时服用：、期试验一般为多次、长期服药，按照试验周期整盒发放，但是期肿瘤临床试验为剂量爬坡设计，需要观察单次给药安全性，并且采集密集 血。整包装发放时，出现过依从性差的患者在 服药时间点之前误服的情况，导致不能按照原定的 点采血，方案违背。解决的办法为，根据访视和用药周期安排，将药物分装发放，密集 当日的用药不提前发，单剂量分装，当日再发放，减少误服。对于分装操作，考虑到肿瘤药物毒性较大，分装既要考虑到肿瘤药物存在一定的毒性，不可徒手沾染，也要保证药物不被外界污染，减少双向污染。本药房配备了生物安全柜，可进行口服药物的负压分装操作，或者做好非负压出药台的日常消毒工作，使用药斗等分装工具进行无接触分装。.未按药物编号发放：大多数药物设计了药物编号，但标签上的编号字体一般较小，与其他属性排列在一起，不显著，再加上入库时冰箱整理时间有限，或者药柜排列缺乏规律，很容易拿错。因此，购置了热敏标签打印机，进药预约时，监查员提供进药交接单明细，药师提前打印大小适宜的编号标签，验收时直接粘贴到药盒的醒目位置，并采用整理收纳盒，有规律的摆放，减少开关冰箱次数，降低整理的难度，方便取用，且不易出错。.双药师核对无法实现：同很多试验药房一样，专职药师配备都存在不足的情况，很多都是兼职，不可能同时在岗。中心配备两名药师，一名全职 为主，一名兼职 为辅（不在岗时 替补）。原先采用事后核对再签字的办法，并不能及时发现用药差错，只是形式上符合要求，曾出现过药物数量、批号、编号等差错情况，由于配置护士、发药护士或者受试者及时发现并未误服，但存在严重用药差错风险。考虑到对核对人员的要求是，熟悉项目方案，经过培训，但具备一定的资质并不是指药师职称，因此采用经过项目培训并授权的研究护士或临床协调员（，）复核的办法，实际操作与记录人员一致，符合规范，可及时发现问题，切实减少差错或漏洞。口服药物，从药师处领取时复核，研究护士发给受试者时进行二次复核，核对患者信息、药物名称、规格、数量、批号等；注射类药物，药师根据医嘱单出药，计算配置办法，并填写配置单，研究护士 冲药时核对，研究护士 领药并二次核对。.每日病区注射类上药时间太晚（下午用药）：对于注射类试验药物，由于中心用药量很大，原本采用用药当日开医嘱、发药的办法，但因体量较大，发药和配置时间较长，临床输注时间一般在靠近中午或者下午，影响后续 时间点，如、采血点会到凌晨。若改成提前一天开医嘱，药物提前出库，次日早晨配置，可以保证大多数项目在上午用药。需要对提前出库暂存的冰箱或者药柜进行严格管理，配备有校准证书的温控，保证药物的储存条件，采用上锁等安全性措施，并做好记录，能够清晰溯源药物暂存日期、实际配置或者发放给受试者的日期。.回收与销毁.注射类药物配置后剩余药液及空包装保存并寄回申办方有安全隐患：之前对于注射类药物，配置后剩余药液及其空包装，很多申办方要求保留在中心，由监查员集中清点后统一寄回申办方销毁。但是肿瘤药物毒性较大，特别是细胞毒性类化疗药、病毒类药物，开封药瓶密封性差，容易泄露，对人体有一定危险，而医院对于医疗废弃物有严格的销毁流程，因此，要求注射类药物配置后剩余药液及其空包装必须在中心统一销毁，提供申办方盖章版的委托销毁函。.口服药物空包装数量与记录不符合：患者返还的口服试验药物，需要回收至试验药房，需要做好回收记录，包括未用药物数量、空药盒、回收时间等，发放回收表格的记录应该与研究者病历记录、受试者服药日记卡记录相符合，严格的回收记录，可以推算患者的服药依从性，是试验数据统计、试验药物疗效讨论和总结的重要依据。但是，药物包装分为内包装、外包装，有的口服带药量大，甚至上百盒 次，回收时出现内外空包装混杂或者缺少的情况很多，药房保存空间有限，如果存放时间过长、积攒过多，会出现监查员清点的数量与记录不符合。综合考虑到记录的可行性和必要性，仅回收未服用药物数量，空包装可记录后委托中心销毁。结语本中心参考相关临床试验药房管理文献，提出并落实了切实有效的改进措施，显著降低用药差错风险率、保证海峡药学 年 第 卷 第 期药物质量、提高用药安全性和规范性。进一步可持续改进项目包括：安装智能化药柜，可提高药物储存和取用的准确性，降低过期用药风险和库存不足风险；采用电子化药物管理系统，院内可将虚拟药库管理系统与 对接，研究者医嘱与发药系统联动，将手动减库存转变为自动发药更新库存，实现电子发药，在安全网络下可以实现申办方远程预约进药、监管库存、生成随机单等，进一步提高试验药物管理的智能化和多方联动机制。参考文献国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范（局令第 号）.彭洪