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500 Chin J Mod Appl Pharm,2023 February,Vol.40 No.4 中国现代应用药学 2023 年 2 月第 40 卷第 4 期 临 床 高出血风险患者连续性肾脏替代治疗期间采用阿加曲班和枸橼酸钠抗凝治疗的对比研究 李兰a，许晓文b，苏晓徐b，任小强b，贾娜b，顾玲玲b，庄智伟b，谢林俊a，唐莲a*(南京医科大学附属苏州医院，a.药学部，b.急诊监护室，江苏 苏州 215002)摘要：目的 评估小剂量阿加曲班与枸橼酸钠在高出血风险患者连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)中的抗凝效果及安全性。方法 前瞻性收集 125 例患者分为枸橼酸钠组(n=53)和阿加曲班组(n=72)。比较2 组 CRRT 滤器寿命、凝血功能指标、滤器及管路凝血事件、血栓事件、出血事件、CRRT 参数及临床指标情况。结果 阿加曲班组治疗后的凝血酶原时间、国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间与枸橼酸钠组相比均有延长(P0.05)。2 组的凝血事件差异无统计学意义，但是枸橼酸钠组的静脉壶无凝血比例高于阿加曲班组(P0.05)，滤器寿命也更长(P0.05)。枸橼酸钠组总不良反应发生率高于阿加曲班组(P=0.001)。2 组发生滤器凝血事件的血流量和超滤率均低于未发生滤器凝血事件的血流量和超滤率(P0.05)。结论 枸橼酸钠在 CRRT 中的抗凝效果更具优势，但阿加曲班安全性更好，对于低血流量和低超滤率的 CRRT 宜增加阿加曲班抗凝剂量。关键词：阿加曲班；枸橼酸钠；连续性肾脏替代治疗；高出血风险；滤器寿命；安全性 中图分类号：R969.4 文献标志码：B 文章编号：1007-7693(2023)04-0500-06 DOI:10.13748/ki.issn1007-7693.2023.04.011 引用本文：李兰,许晓文,苏晓徐,等.高出血风险患者连续性肾脏替代治疗期间采用阿加曲班和枸橼酸钠抗凝治疗的对比研究J.中国现代应用药学,2023,40(4):500-505.Comparative Study of Argatroban and Sodium Citrate on Continuous Renal Replacement Therapy Anticoagulation in Patients with High Risk of Bleeding LI Lana,XU Xiaowenb,SU Xiaoxub,REN Xiaoqiangb,JIA Nab,GU Linglingb,ZHUANG Zhiweib,XIE Linjuna,TANG Liana*(Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,a.Department of Pharmacy,b.Emergency Department,Suzhou 215002,China)ABSTRACT:OBJECTIVE To evaluate the anticoagulant effect and safety of low-dose argatroban and sodium citrate in continuous renal replacement therapy(CRRT)patients with high risk of bleeding.METHODS The 125 patients were prospectively divided into sodium citrate group(n=53)and argatroban group(n=72).CRRT filter life,coagulation function indexes,filter and pipeline clotting events,thrombosis events,bleeding events,CRRT parameters,and clinical indexes were compared between the two groups.RESULTS After treatment,the prothrombin time,international standardized ratio,and activated partial thromboplastin time of argatroban group were prolonged when compared with those of sodium citrate group(P0.05).There were no significant difference in coagulation events between the two groups,but the proportion of non-coagulation in venous pot of sodium citrate group was higher than that of argatroban group(P0.05),and the filter life was also longer(P0.05).The incidence of total adverse reactions in the sodium citrate group was higher than that in the argatroban group(P=0.001).The blood flow and ultrafiltration rate in whom had filter clotting events were lower than those in whom had not filter clotting events(P0.05).CONCLUSION Sodium citrate has a better anticoagulant effect in CRRT,however,argatroban has a better safety.The dose of argatroban should be increased in CRRT with low blood flow and low ultrafiltration rate.KEYWORDS:argatroban;sodium citrate;continuous renal replacement therapy;high risk of bleeding;filter life;security 基金项目：江苏省药学会-奥赛康医院药学科研项目(A201914，A201511)作者简介：李兰，女，硕士，主管药师 E-mail: *通信作者：唐莲，女，硕士，副主任药师 E-mail: 连 续 性 肾 脏 替 代 治 疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)是重症监护室(Intensive Care Unit，ICU)救治危重症患者重要的抢救措施之一。体外循环的凝血是 CRRT 治疗时面临的主 中国现代应用药学 2023 年 2 月第 40 卷第 4 期 Chin J Mod Appl Pharm,2023 February,Vol.40 No.4 501 要问题，充分和适当的抗凝可延长 CRRT 滤器寿命，保证 CRRT 有效进行，同时避免出血事件的发生，因此选择合适的抗凝剂十分关键1。由于危重症患者大部分存在凝血功能异常以及肝功能障碍，疾病本身存在高出血风险2，CRRT 治疗时间长，因此，如何达到抗凝的平衡又安全可靠，成为危重症患者 CRRT 治疗中的一个研究热点。局部枸橼酸钠抗凝出血风险低，是指南推荐用于无肝衰竭的高出血风险患者的一线抗凝方式3-4。阿加曲班是直接凝血酶抑制剂，具有半衰期短、血浆清除快、不受肾功能影响等优势，指南也推荐作为高出血风险患者 CRRT 抗凝3。笔者所在研究团队前期研究评估小剂量个体化调整的阿加曲班抗凝方案对高出血风险的 CRRT 患者可获得满意的抗凝效果，优于普通肝素抗凝5-8。指南推荐剂量的阿加曲班与局部枸橼酸钠的抗凝效果及安全性有一些文献研究报道9-12，但是小剂量阿加曲班是否能达到枸橼酸钠类似的抗凝效果和滤器寿命时间，CRRT 参数对凝血的影响等并没有进行评估和报道。本研究前瞻性收集采用小剂量个体化调整的阿加曲班抗凝方案和局部枸橼酸钠在高出血风险患者 CRRT 期间抗凝治疗，并评估其安全性和有效性。1 资料与方法 1.1 基本资料 前瞻性收集南京医科大学附属苏州医院 2020年 6 月2021 年 6 月收治的行 CRRT 治疗并具有高出血风险的患者作为研究对象，随机分为阿加曲班组和枸橼酸钠组。本研究经医院伦理委员会批准(伦理审查编号：K-2020-028-K01)，且患者或其家属签署了知情同意书。1.2 治疗方法 枸橼酸钠组采用局部枸橼酸钠行抗凝治疗，使用浓度为 4%的枸橼酸钠(四川南格尔生物科技有限公司，国药准字 H20058912)在滤器动脉端前进行输入，输入流速设置为 18 22 mmolL1；再予以 5%的氯化钙于滤器后进行输入，速度设置为3.04.0 mmolh1，根据置换液剂量、离子钙含量来调整药物输入剂量和速度。滤器前的离子钙每降低 0.1 mmolL1，将补钙速度增加 0.5 mmolL1。微量注射泵采用 SN-50F66R 双通道 50 mL 注射器(深圳圣诺医疗设备有限公司)。阿加曲班组采用小剂量阿加曲班行抗凝治疗，在 CRRT 时于透析管路动脉端输入阿加曲班注射液(天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字 H20050918)。小剂量阿加曲班给药方案如下：肝功能正常者 CRRT 上机前凝血功能指标：活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)比值1.5 且无明显出血情况，予首剂24 mg 滤器前动脉端静推，维持剂量予 0.2 0.3 gkg1min1持续滤器前动脉端微量泵入；肝功能正常者的 APTT 比值1.5 或有临床出血情 况，或 者 肝 功 能 不 全 患 者(总 胆 红 素 4 mgdL1)13予首剂 1 mg 滤器前动脉端静推，维持剂量予0.1 gkg1min1持续滤器前动脉端微量泵入。通过监测 APTT 指标，密切观察患者凝血出血情况，随时调整输入剂量，于治疗结束前30 min 停止追加阿加曲班。微量注射泵采用SN-50F66R 单通道 50 mL 注射器(深圳圣诺医疗设备有限公司)。1.3 CRRT 参数 所有CRRT患者均选择股静脉穿刺置管作为血管通路，导管采用 ARROW 双腔中心静脉导管。血液净化设备采用 Prisma Flex apparatus(美国百特公司)。所有滤器均采用聚甲基丙烯酸甲酯膜血液过滤器(CH-1.0，日本 Toray Medical)。CRRT 模式为连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)，血流量 150200 mLmin1，置换液体积 23 Lh1，脱水量 100300 mLh1，前稀释 60%90%，后稀释 10%40%，超滤率 30%45%。1.4 记录指标及疗效判定标准 动态监测各项临床指标：2 组均在 CRRT 前、后采血查血常规、凝血功能指标、血气分析、肝功能和电解质，其中枸橼酸钠组在 CVVH 治疗过程中需每 24 h 复查血钙水平以指导枸橼酸钠的用量调整；记录患者基本信息，如姓名、年龄、性别、原发病、CVVH 时间、预后、是否合并出现不良事件、阿加曲班或枸橼酸相关药物不良反应等。评估安全事件的随访时间为 CRRT 结束后 28 d。主要评价指标：比较 2 组患者 CRRT 前、CRRT后的凝血功能指标、CRRT 滤器寿