肝硬化心肌病发病机制与临床相关性研究现况_陈欣.pdf

肝脏 年月第 卷第期综述肝硬化心肌病发病机制与临床相关性研究现况陈欣陈琳基金项目：中国肝炎防治基金会（）；兰州大学第一医院院内基金（）作者单位：甘肃兰州大学第一临床医学院（陈欣）；兰州大学第一医院感染科（陈琳）通信作者：陈琳，：【摘要】肝硬化心肌病（，）是排除基础心脏疾病之后，在肝硬化患者中出现的心脏舒张、收缩功能受损及电生理异常的慢性心脏功能障碍。患者因症状隐匿且常规检查的局限性而不易被临床关注。本文就近年来对 发病机制、诊断标准及临床相关性的研究现状及进展进行综述，以期提高临床医生对 的认识水平。【关键词】肝硬化；心脏功能障碍；肝移植；非选择性受体阻滞剂 的特征是潜在的心脏收缩和舒张功能障碍，以及心脏对不同应激表现出低反应性。患者或是无明显心功能不全的“亚临床”表现，或是出现了活动耐力下降、气短等症状，但被归因为原发肝病的进展，而忽略了对心脏的关注。当面对感染、出 血 等 应 激 情 况 或 进 行 经 颈 静 脉 肝 内 门 体 分 流 术（）、肝移植等时，由于血流动力学的快速变化，会对心血管系统造成挑战，增加死亡风险。近年来有不少研究从 的发病机制、诊断标准到临床相关性进行了讨论，本文一并对以上内容进行概述。一、发病机制（一）高动力循环状态肝硬化患者心脏前负荷是降低的。在 时由于门静脉高压及全身炎症反应，血管舒张因子释放增加，内脏血管扩张，最终会出现中央循环血流减少而外周血流增多的高动力循环状态。因此 患者静息时，心脏后负荷减少会部分补偿前负荷的降低。但是门脉高压加重、细菌移位发生或运动、应激时，高动力循环状态加剧，心脏功能进一步恶化，。（二）肾上腺素能系统学者在早期动物模型中发现胆汁酸可直接作用于心肌细胞，改变膜流动性及肾上腺素受体密度，引起心肌负性肌力的表现，。学者考虑高动力循环状态的存在，使儿茶酚胺持续升高，肾上腺素能受体出现脱敏现象和功能障碍，心肌细胞表面受体密度随之下调。这种肾上腺素能系统的改变在近年研究中也得到了证实。等 在经四氯化碳处理的 大鼠模型中发现受体蛋白的减少，同时 等 发现 患者中抗肾上腺素能受体抗体（抗 ）较非 组升高，且 组抗 水平与左心室射血分数为负相关。这可能是引起肾上腺素能受体脱敏的原因之一，也提示抗 或许可作为 潜在的诊断标志物。（三）内 源 性 大 麻 素 系 统内 源 性 大 麻 素 系 统（，）中包括有大麻素（，）和大麻素（，）两种主要受体参与生理信号传导。许多研究表明，和 在对肝脏和心脏的多种病理生理过程中起着相反的作用。晚期肝硬化患者中，内源性大麻素激活 为主的信号通路，增加了休克、心肌病等心血管事件风险，且有文献证实通过 受体拮抗剂可以显著减轻细胞死亡、改善炎症，逆转 对心脏收缩的抑制作用 。既往在肝损伤、心肌损伤的模型中已发现 通路的激活有抗纤维化、抗炎的作用，。随后 等在肝纤维化小鼠模型中证实通过 受体激动剂的治疗可改善心脏功能障碍。因此以 受体拮抗剂或 受体激动剂的治疗很可能为 患者在接受肝移植前提供新的治疗思路。（四）胶原蛋白代谢胶原蛋白的代谢紊乱与心脏舒张功能障碍更为密切。既往研究中已在 大鼠模型中发现了心肌胶原纤维紊乱和心肌重构，且在炎症反应时可加速心肌重构的发生，。早期在 的大鼠模型中发现的胶原蛋白代谢紊乱表现为心肌细胞中型胶原增加，型胶原减少。同样地，的团队在 例肝硬化患者中通过心脏核磁发现心肌细胞外间隙（，）增加，并与肝脏 增加密切相关，考虑可能由肝脏病变引起了心肌纤维化。随后该团队进一步证实肝脏、心脏 增加与胶原蛋白代谢紊乱之间存在相关性，这种关系在肝硬化晚期表现更为密切。（五）心肌细胞肌丝和细胞内钙瞬变近期的研究中发现肌球蛋白重链亚型转移和钙瞬态振幅改变在 中起重要的作用。被称为心脏“分子马达”的肌球蛋白重链（，）有和两种亚型，在正常心脏中起主要作用。在 等人构建的 大鼠模型中，发现取代了，同时在实验组中发现心肌细胞的钙瞬态振幅小于对照组。此外，脂多糖已被证实可以通过降低心肌细胞中钙瞬态振幅、细胞钙储存、降低线粒体细胞内膜电位，对心DOI:10.14000/ki.issn.1008-1704.2023.01.006 ，肌产生负性肌力作用。同时肿瘤坏死因子也可通过改变心肌细胞的肌节长度和返回速度，影响心脏的舒张功能。这种心肌细胞 亚型的转移、肌节改变及细胞内钙瞬变、钙储存的异常可能解释了 时心肌对刺激产生的钝性反应。总之，的作用机制十分复杂。从宏观上涉及血流动力学的改变、炎症反应状态、肾上腺素能受体下调；微观上涉及细胞信号通路的调节，心肌细胞肌丝、肌节改变及胞内钙转运动力学异常，全面阐明 的发生机制，还需要进一步研究。二、诊断标准的更新由于 的“隐匿性”或“亚临床性”，临床医生依靠常规心脏超声参数进行诊断是很局限的。第一次提出 的诊断标准是在 年蒙特利尔胃肠肝病大会上（表），直到 年学者们才根据现代技术对心室功能的新解读而更新了 的诊断标准（表）。表世界胃肠病标准大会（年）收缩功能障碍舒张功能障碍支持性标准条电生理异常压力测试中收缩反应迟钝减速时间 变时反应异常 等容舒张时间 肌电解耦联 间期延长左心房扩大心肌质量增加 、增加肌钙蛋白增加注：指心脏对刺激反应能力较小，心率和左心室射血分数增加效率低；指心脏电刺激与收缩机械反应之间非同步化；二尖瓣舒张早期及心房收缩充盈峰值速度比值。表肝硬化心肌病联盟提出的标准（年）收缩功能障碍舒张功能障碍未来需要验证的领域条条变时 或 变 力 反 应异常 二尖瓣瓣环早期舒张速度 心电图改变 的绝对值 或 舒张早期二尖瓣流入速度与 比值 肌电解偶联左心房容积 心肌质量变化二尖瓣反流速度 血清生物标志物心脏核磁肝硬化患者由于使用受体阻滞剂，且血管舒张状态引起心脏后负荷降低后会直接影响左心室射血分数（，），使其正常甚至增加。因此 年共识中加入整体纵向应变（，）来评估 保留的肝硬化患者心肌收缩能力。此外，年标准中选用的评定舒张功能的指标易受容量负荷的影响，不太适用于常规需要利尿、腹水引流等治疗的肝硬化患者。因此依据现代技术对心室舒张功能障碍的重新定义提出了 诊断的新参数，且更强调在静息状态下对心脏舒张能力的评估。同时，在 年标准中删除了关于支持性诊断的内容，但学者们并未否认变时及变性反应能力、心肌质量以及血清生物标志物等指标的诊断潜能。三、的临床相关性在一项对 名肝移植患者随访研究中，学者发现 患者发生心血管事件（包括冠心病、心力衰竭、心律失常）的风险明显增加。在 的研究中，反映心脏收缩功能的 过高或者过低都与肝移植病死率增加相关。同样地，在对 治疗后的肝硬化患者随访中发现 患者会由于心力衰竭而再次入院。国内研究评估了 名失代偿肝硬化患者在行 术后心脏超声指标改变，发现术后早期可出现容量负荷加重，心腔扩大等表现。除了肝移植或 术中对心血管系统有挑战外，术后血管收缩药、电解质改变、感染等都可能加重心脏负担。因此有必要在诊疗前及诊疗后对肝硬化患者的心功能状况进行充分评估。此外，受体阻滞剂（，）常用于降低肝硬化患者静脉曲张出血的风险。在 团队 研究结果中，与代偿期肝硬化患者相比，失代偿患者应用 药物后心排血量下降更多，而门脉压力降低却更少。这种对心血管的不利影响超过了降低门脉压力的益处，是否提示 患者使用 类药物将会面对更多心血管负担。一般来说，类药物是具有抗心肌重塑作用的，可用于除限制性心肌病以外的其他心肌病治疗，但目前不清楚 属于何种心肌病表型，未来尚需要更多前瞻性研究探讨 药物是否会对 患者的预后产生不良影响。四、小结与展望 是肝硬化并发症之一，但是目前临床对其关注不足，这种心功能的潜在障碍，又会在其他并发症或在有创操作、外科手术时进一步影响患者预后。目前尚无诊断的金标准，且 年专家共识中提出的评估心功能的新参数也在临床应用中受限。通过探索疾病的病理生理过程，可能会为今后新诊断手段的发现以及特异性治疗方式提供新思路。同时，未来是否有可能提出易于临床使用的肝硬化患者心功能评分系统，以帮助医生在制定治疗策略时充分评估治疗的收益与并发心血管事件的风险。利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献 ，（）：，（）：肝脏 年月第 卷第期 ，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：？（，），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（，），（）：，：，（）：，：，（）：，：，（），：，（）：汪菁峰，马婧嶔，罗剑钧肝硬化患者经颈静脉肝内门体分流术对血流动力学的影响 中华内科杂志，（）：，（）：（收稿日期：）（本文编辑：李卫平）慢性乙型肝炎相关性肝细胞癌的危险因素研究进展黄燕萍张琴孙明瑜基金项目：上海市科委“科技创新行动计划”项目（）；山东省重点研发计划“重大科技创新工程”（）；国家中医药管理局第四批中医优才（）；国家中医药管理局慢性肝病虚损重点研究室和上海市中医临床重点实验室（）等资助作者单位：上海中医药大学（黄燕萍，孙明瑜）；上海交通大学医学院附属同仁医院（黄燕萍，张琴）；上海中医药大学附属曙光医院，上海中医药大学肝病研究所，肝肾疾病病症教育部重点实验室（孙明瑜）通信作者：孙明瑜，：【摘要】慢性乙型病毒性肝炎是我国肝癌的最主要病因，肝癌的早筛早治有利于改善患者的预后。目前还没有可以直接诊断的早期标志物，因此对慢性乙型肝炎患者发生肝细胞癌的危险因素研究，具有重要意义。本篇综述主要总结了慢性乙型肝炎进展至肝癌的危险因素。慢乙肝患者在 阴转后仍需监测肝癌的发生。【关键词】慢性乙型肝炎，肝细胞癌；危险因素慢性乙型肝炎病毒感染是一个全球性的公共卫生问题，据统计全球每年约 万人死于慢性乙型肝炎并发症，且病死率在过去 年中有所上升。慢性乙型肝炎（，）是一种进展性疾病，大部分病毒性肝炎死亡的原因是肝硬化和肝细胞癌（，）。慢性乙型肝炎是全球肝癌的主要原因。随着检测技术的提高和抗 药物治疗的可及性，有效延缓了慢性乙型肝炎的进程。但是肝癌的发生和死亡仍是慢性乙型肝炎严重的并发症。本文就慢性乙型病毒性肝炎相关性肝癌的危险因素研究进展进行综述，以期对高危人群及早干预，改善预后，提高患者生活质量。一、流行病学 感染呈世界性流行，全球乙肝表面抗原（，）流行率为，约有 亿人；但不同地区 感染的流 行 强 度 差 异 很 大。我 国 一 般 人 群 流行率为，约 万例；其中慢性乙型肝炎患者 万 万例；每年约有 万人死于 感染相关疾病，占全球 感染相关疾病死亡人数的 以上；每年死于乙肝相关的肝硬化和原发性肝细胞癌分别约有 万人和 万人。年全球肝癌新发病例数估计 万，死亡病例数约 万；肝癌新发病例数和死亡例数在所有肿瘤中分别排第位和第位。在中国，肝癌在肿瘤发病率中排第四，肿瘤相关的病死率肝癌排第三。年全球肝癌的年净生存率在 之间；年我国人群肝癌的年净生存率为 左右。慢性乙型肝炎仍是全球肝癌的主要病因，全球每年慢性乙型肝炎相关肝癌新发病例为 万例，年龄标准化发病率（，）为 万人年，中国由于 感染造成的 新发病例高达 万例，占全球 感染造成的肝癌新发病例的，中国患者 的 为 万人年。二、发病机制乙肝病毒属嗜肝细胞病毒，机体自身的免疫应答反应是导致肝细胞反复受刺激并发生炎症坏死的主要机制；并不直接杀伤肝细胞，是先天免疫反应的弱诱导剂。直接致 机 制 之 一 是 整 合 宿 主 基 因 组，包 括 产 生、和 整合直接致癌；宿主与 长期相互作用过程中才产生对 免疫介导的细胞溶解，最终导致肝纤维化和肝硬化而间接致 。目前全球有大量慢乙肝新药临床研究，包括直接抗病毒药物（靶向病毒并干扰 的复制过程）和间接抗病毒药物（靶向人体免疫系统来攻击 病毒），功能性治愈问题仍未解决。虽然抗 药物的普及，肝硬化患者明显减少，然而慢性 感染者即使不存在肝硬化，也有发生 的风险。尽管血清 消失，但 仍持续整合到宿主基因组中，加上先前肝细胞损伤导致的纤维化负担，可能是 残留风险的原因。因此，获得 血清清除的个体亦有发生 的风险。三、慢性乙型肝炎相关性肝癌的危险因素慢性乙