肝外胆管癌术后辅助放化疗的现况分析_杨潇.pdf

肿瘤防治研究2023年第50卷第1期 CancerResPrevTreat,2023,Vol.50,No.181doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.0677肝外胆管癌术后辅助放化疗的现况分析杨潇，彭慧，庄亮Current Situation of Postoperative Adjuvant Chemoradiotherapy for Extrahepatic CholangiocarcinomaYANGXiao,PENGHui,ZHUANGLiangDepartment of Oncology,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430000,ChinaCorresponding Author:ZHUANG Liang,E-mail:Abstract:Inrecentyears,theincidenceofextrahepaticcholangiocarcinoma(ECC)hasbeenincreasingannually.Asaresultoffrequentlyinvadingadjacentstructures,suchashepaticartery,hepaticvein,andportalvein,andlowradicalresectionrate,theprognosisispoor.Evenifradicalresectioniscompletedearly,the5-yearsurvivalrateisstilllessthan30%.Atpresent,whetherpostoperativeadjuvanttherapycanimprovetheprognosisofECCremainsaresearchhotspotandacontroversialpoint.ThisarticlewillcombinethelatestresearchresultstodiscusstheplanandstatusofpostoperativeadjuvanttherapyafterECC,aswellasanalyzetheeffectofpostoperativeadjuvanttherapyonECC.Key words:Extrahepaticcholangiocarcinoma;Adjuvantchemotherapy;Adjuvantradiotherapy;AdjuvantchemoradiotherapyFunding:BeijingXisikeClinicalOncologyResearchFoundation(No.Y-SY201901-0074);NaturalScienceFoundationofHubeiProvince(No.2021CFB331);HubeiChenXiaopingScienceandTechnologyDevelopmentFoundationHepatobiliaryandPancreaticCancerFund(No.CXPJJH12000001-2020344)Competing interests:Theauthorsdeclarethattheyhavenocompetinginterests.摘 要：近年来，肝外胆管癌的发病率逐年递增。因其易侵犯周围肝动脉、肝静脉、门静脉，且根治性切除率低，预后较差，即使早期完成根治术，5年生存率仍不足30%。术后辅助治疗能否改善肝外胆管癌的预后一直是研究的热点及争议点，本文将结合最新的研究进展，讨论肝外胆管癌术后辅助治疗的方案，分析术后辅助治疗对于肝外胆管癌预后的意义。关键词：肝外胆管癌；辅助化疗；辅助放疗；辅助放化疗中图分类号：R735.7 开放科学(资源服务)标识码(OSID)：收稿日期：2022-06-20；修回日期：2022-08-10基金项目：希思科-石药肿瘤研究基金项目（Y-SY201901-0074）；湖北省自然科学基金（2021CFB331）；湖 北 陈 孝 平 科 技 发 展 基 金 会 肝 胆 胰 恶 性 肿 瘤 基 金（CXPJJH12000001-2020344）作者单位：430000武汉，华中科技大学同济医学院同济医院肿瘤科通信作者：庄亮（1978-），男，博士，副主任医师，副教授，主要从事消化系统肿瘤研究，E-mail:作者简介：杨潇（1995-），女，硕士在读，主要从事消化系统肿瘤研究综 述0 引言肝外胆管癌（extrahepaticcholangiocar-cinoma,ECC）是指发生于肝外胆管包括左右肝管及汇合处、肝总管、胆总管的恶性肿瘤，是胆管癌所有分型中发生率最高的类型。美国癌症联合会（AJCC）将ECC分为肝门部胆管癌（perihilarcholangiocarcinoma,pCCA）和远端胆管癌（distalcholangiocarcinoma,dCCA），男性发病率略高于女性。pCCA是指位于左右肝管次级分支和胆囊管起源附近的肝总管之间的肿瘤，占CCA的50%60%。dCCA则发生在远端胆管处，范围直至壶腹部但不包括，占CCA的30%40%1-5。ECC起病隐匿，恶性程度较高，预后差，即便进行根治性切除手术，pCCA和dCCA患者的5年生存率仍然较低，分别为20%42%和16%52%6-7，高复发率和较差的预后提示ECC需要有效的辅助治疗。手术后以提高ECC生存率、无复发生存期等为目的的辅助治疗是临床重要的研究方向。本文就肝外胆管癌目前的辅助放化疗现状作系统性的回顾，探讨ECC术后辅助放化疗现有方式、具体方案以及临床初步研究进展，并讨论未来的治疗策略。肿瘤防治研究2023年第50卷第1期 CancerResPrevTreat,2023,Vol.50,No.1821 肝外胆管癌的辅助化疗对于肝外胆管癌术后辅助化疗的疗效及方案目前仍缺乏共识，虽然根据ABC-02这项大型随机对照研究结果8，吉西他滨联合顺铂是针对晚期胆管癌（biliaryductcarcinoma,BTC）的标准一线化疗方案，但此方案应用于肝外胆管癌术后辅助化疗的疗效却存在争议。1.1 以吉西他滨为基础的辅助化疗很多回顾性研究对ECC术后的辅助治疗疗效进行了分析讨论，2013年的一项单中心回顾性研究共入组236例BTC术后患者9，其中138例接受辅助化疗（AC），方案中包括吉西他滨、卡培他滨、5-氟尿嘧啶等，发现接受AC的患者的中位OS显著延长（21.6个月 vs.13.4个月，P=0.01），在高危患者（CA19-9高水平、淋巴结阳性、手术切缘阳性、分期较晚）中AC更具优势，但在ECC这一亚组分析中，两组在OS上并无明显差别，这可能与胆管癌较强的异质性有关。Morino等纳入了106例期完成根治术的ECC患者10，发现在AC组和非AC组之间，OS差异无统计学意义。在中位无复发生存期（RFS）和5年RFS率上，AC组甚至劣于非AC组，且因为并发症的发生，辅助化疗组经常停止用药，导致辅助化疗的实施率和完成率较低，使得辅助化疗作为标准治疗策略的证据可能不够充分。也有大型随机对照试验对其进行深入研究，2012年一项名为ESPAC-3的随机期临床研究11，纳入了428例患者（297例为壶腹癌，96例为胆管癌，35例为其他肿瘤），其中观察组144例、143例给予亚叶酸及氟尿嘧啶、141例给予吉西他滨治疗，治疗时长为6个月，结果显示与单纯手术组相比，无论何种化疗方案，ECC患者均没有显著获益。2019年由Edeline等发表的PRODIGE12研究对比胆管癌术后患者应用GEMOX辅助化疗与观察组的疗效后发现12，已行手术切除的患者，GEMOX辅助化疗并未使患者获益。在肝外胆管癌这一亚组分析中，辅助化疗组也无生存获益。亚组分析还得出，不同部位的胆管癌患者中位RFS和OS显著不同，说明原发部位不同，肿瘤的生物学特性可能会存在显著差异，而这可能会直接或间接影响化疗的效果。未来的临床试验应根据生物学特性（如基因突变、肿瘤原发部位）更精准地设计和实施。2018年由Ebata等发起一项随机、开放、多中心的期试验中13，也未发现辅助化疗组在OS上相较于单纯手术组有显著优势。2022年ASCO公布了一组GC方案作为辅助治疗的临床试验，结果显示两药化疗并未取得更好的疗效，且不良反应较大。几项大型的随机对照试验以及回顾性研究中采用吉西他滨都未取得让人满意的效果，分析原因可能还是因为术后患者一般情况差、术后恢复慢、两药化疗后的不良反应大、化疗完成度低，故在各大指南中均未推荐吉西他滨联合铂类作为标准术后辅助治疗方案。1.2 以卡培他滨为基础的辅助化疗吉西他滨方案的“遇冷”使得BTC患者的辅助化疗在很长一段时间内都遭受质疑，但近年随着其他方案的相继出现，尤其是以卡培他滨为基础的辅助化疗方案取得了较为明确的疗效，已被NCCN和CSCO指南推荐，证据主要是源于2019年的BILCAP试验研究14，研究共纳入447例患者（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌），完成根治术后的患者被随机分配（1:1）到卡培他滨单药口服8周期（共223例）和观察组（224例）中。研究的主要终点为OS，次要终点为按协议分析（perprotocal,PP）人群的RFS，意向治疗分析（intentiontotreat,ITT）人群的辅助治疗组和观察组的mOS为51.1个月和36.4个月（HR=0.81,P=0.097），mRFS分别为24.4个月和17.5个月；PP人群中两组mOS分别为53个月和36个月（HR=0.75,P=0.028）。结果证实在PP人群中卡培他滨辅助治疗能提高术后患者的OS，虽然ITT人群的OS没有达到统计学终点，但NCCN、CSCO指南仍将卡培他滨作为BTC术后辅助化疗的标准方案进行推荐。此外，仍有一些研究者正在探索含吉西他滨方案的有效性，一项正在进行的ACTICCA-1的临床试验，试验组为吉西他滨联合顺铂，对照组原被设置为单纯观察，BILCAP试验结果公布后，已将对照组改为口服卡培他滨，其结果有待公布。1.3 以替吉奥为基础的辅助化疗2020年Itano等在一项单臂临床试验中（TOS-BIC-01）15纳入了46例患者，包含了肝外胆管癌（最多）、胆囊癌、壶腹癌、肝内胆管癌，发现应用替吉奥治疗1年的OS和DFS率分别为91.2%和84.3%，2年的OS和DFS率分别为80%和77.2%。证明了替吉奥作为辅助治疗胆管癌（肝外胆管癌）是一种可行方案。2018年由Nakachi等发起的大型随机对照试验JCOG1202-ASCOT中16，入组了440例BTC患者，A组222例患者仅手术，B组218例采用术后替吉奥辅助化疗。B组大多为ECC，两组基肿瘤防治研究2023年第50卷第1期 CancerResPrevTreat,2023,Vol.50,No.183线水平几乎持平。替吉奥，剂量为40mg/m2，1日2次，口服4周，停药2周，共4周期。其试验结果于2022年的ASCO-GI公布，在3年OS率上，单纯手术组vs.辅助化疗组为67.7%vs.77.1%，3年RFS为50.9%vs.62.4%，说明对于已切除的胆管癌患者，辅助替吉奥化疗相比单独手术可以延长生存期，亚组分析说明ECC患者进行辅助化疗也可以看到获益趋势，JCOG1202研究中也证实了S1作为辅助治疗方案可以延长患者的OS，但RFS差异无统计学意义。因此，虽然存在一些争议，但替吉奥辅助治疗也有望成为可切除ECC的标准辅助治疗方案，未来需要更多随机对照试验加以验证。以现有的试验证据来看，以吉西他滨为基础的辅助化疗方案疗效不理想，并不能提高ECC患者术后的OS以及RFS，故暂不推荐其应用于ECC的术后辅助治疗。由于BILCAP试验的阳性结果，卡培他滨为基础的辅助化疗方案疗效较为确切，已被NCCN以及CSCO指南（A