肝硬化常见并发症的临床管理_冯丽娟.pdf

肝脏 年月第 卷第期 ，赖荣陶，刘鸿凌，陈成伟，等 版美国肝病学会（）关于药物及草药和膳食补充剂（）所致肝损伤的指导建议肝脏，（）：聂晓璐，彭亚光，孙子墨，等药物性肝损伤诊断相关生化指标阈值制定的研究现状及思考中国药物警戒，（）：，高广周，陈思文，万军肝样细胞模型在药物性肝损伤研究中的进展中华消化杂志，（）：，（）：，（），（）：赵鹏，陈静，杨光红，等 住院结核患者抗结核药物性肝损伤的 风险预测模型构建中华结核和呼吸杂志，（）：杜静，王亚东，赵彩彦结核病初治患者药物性肝损伤危险因素的分析中华传染病杂志，（）：王巧玲，梁庆生，黄昂，等 例肝穿刺证实的慢性药物性肝损伤患者预后的影响因素分析临床肝胆病杂志，（）：，：，（）：？陈红，赵莎莎，杨婉君慢性药物性肝损伤患者临床特征及转归分析肝脏，（）：黄嘉敏，赵霞，孙宜康，等何首乌致药物性肝损伤的病理学特点肝脏，（）：，严微，黄会芳糖皮质激素治疗重症药物性肝损伤的效果分析临床肝胆病杂志，（）：王轶，任经天苯溴马隆与药物性肝损伤的获益风险分析和思考中国药物警戒，（）：沈婷婷，李光耀，罗琼，等类风湿性关节炎患者应用雷公藤制剂及合并用药所致药物性肝损伤的临床特征分析临床肝胆病杂志，（）：吴璟玲，陈晓君盐酸二甲双胍缓释片致重度肝损伤药物不良反应杂志，（）：王芳，谢青，赖荣陶首乌藤致亚急性肝功能衰竭例肝脏，（）：于丽红，赵婷，马文明那屈肝素钙注射液致肝损伤药物不良反应杂志，（）：苏琼丽，魏龙，吴玲赛瑞替尼致肝损伤 例肝脏，（）：李晨，苏海滨，胡瑾华，等奥利司他胶囊致急性肝损伤和肾损伤药物不良反应杂志，（）：范小飞，顾融融，殷晓芹地屈孕酮相关性肝损伤例及文献复习中南药学，（）：梁霄，沈姗，魏敦灿，等左乙拉西坦相关肝损伤文献病例分析药物不良反应杂志，（）：，：，（）：（收稿日期：）（本文编辑：钱燕）肝硬化常见并发症的临床管理冯丽娟王宇贾继东作者单位：首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心，国家消化系统疾病临床医学研究中心通信作者：贾继东，：共同第一作者：王宇肝硬化是各种病因的慢性肝病进展的共同结局，主要表现为肝脏合成功能障碍及门静脉高压症，失代偿期可出现腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征等并发症。本文对 年肝硬化并发症的研究热点和进展做一简单回顾和总结，希望为肝硬化的临床诊治提供新的依据和思路。一、肝硬化“再代偿”的定义及标准 年中华医学会肝病学分会更新的肝硬化指南中首次采用了肝硬化再代偿的概念：肝硬化患者出现失代偿并发症后，由于病因有效控制、并发症有效治疗或预防等，可在较长时DOI:10.14000/ki.issn.1008-1704.2023.01.033 ，间内（至少年）不再出现肝硬化失代偿事件（腹水、消化道出血、肝性脑病等）。在 年发表的 共识明确了肝硬化“再代偿”的定义，强调需满足病因控制、失代偿并发症消失和肝功能稳定好转三方面的条件；但是该标准并未给出“肝功能稳定好转”的具体诊断标准。年，谢雯教授团队在乙型肝炎肝硬化失代偿前瞻性队列中对 共识提出的肝硬化再代偿定义进行了验证，并首次提出了该类患者接受恩替卡韦治疗后实现再代偿所需的肝功能稳定改善标准，即：经过抗 病 毒 治 疗，终 末 期 肝 病 模 型（，）评分 分和或肝功能试验指标恢复至 级肝功能水平 白蛋白 ，国际标准化比值（，）和总胆红素 ；按照该标准，本队列中 的患者完全满足 共识中的肝硬化再代偿定义。二、肝硬化腹水的治疗近两年来，关于腹腔积液治疗的热门话题是长期输注白蛋白能否改善肝硬化合并腹水患者的长期预后。来自于意大利的 试验及 等的研究显示，长期输注白蛋白能改善肝硬化合并单纯性腹水患者的长期生存率。年 等对 研究结果进行的后续分析提示，长期白蛋白输注还可以改善肝硬化患者的低钠血症。而来自英国研究者的 研究显示，对于 评分在 分的患者，输注白蛋白者与对照组患者的病死率差异并无统计学意义。而 等进行的荟萃分析显示，无论长期（个月）还是短期（个月）输注白蛋白，均无明显改善预后的作用，而且需警惕输注白蛋白过程中可能导致循环负荷增加出现肺水肿等并发症。但是这些研究仍然强调了短期应用白蛋白在顽固性腹水、自发性细菌性腹膜炎及肝肾综合征治疗中的重要作用。三、食管胃静脉曲张破裂出血的预防和治疗食管 静 脉 曲 张 破 裂 出 血（，）是导致肝硬化患者死亡的最常见并发症。年欧洲发布了 门静脉高压共识，我国也发布了 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血防治指南。这些指南再次强调对于食管胃静脉曲张的管理包括：（）预防首次 （一级预防）；（）控制急性食管 静 脉 曲张破 裂 出 血（，）；（）预防再次 （二级预防）；（）改善肝脏功能储备。指南推荐使用内镜下食管静脉曲张套扎术或非选择性受体阻滞剂（，）预防首次静脉曲张出血，推荐内镜联合 作为 二级预防标准方案。门静脉高压共识强调了 在预防代偿期肝硬化伴临床显著性门静脉高压失代偿中的作用。具有降低门静脉压力的作用，稍早的 研究显示，在代偿期肝硬化伴临床显著性门静脉高压、但无食管胃静脉曲张或轻度静脉曲张的患者，与安慰剂组相比，治疗组发生腹水的比例明显下降，严重静脉曲张的发生率降低，从而降低了失代偿事件的发生率。今后，需要更多研究确认 类药物是否能减少肝硬化失代偿事件，从而决定是否将 的使用时间点前移。对于食管静脉曲张的无创诊断，也是近两年的研究热点。在使用肝脏硬度和血小板作为无创诊断 标准的基础上，提出了脾脏硬度（，）预测高危静脉曲张，即脾脏硬度大于？的肝硬化患者发生高危静脉曲张概率较低，可避免进行不必要的胃镜检查。但不同病因肝硬化，目前脾脏硬度尚无统一的诊断界值，尚需更多的临床研究。四、肝硬化肝性脑病的预防和治疗 年欧洲肝病学会发布了 肝性脑病管理临床实践指南 指出，在肝硬化患者中，应注意加强对肝性脑病（尤其是隐匿性肝性脑病）的筛查，并注意寻找肝性脑病的诱发因素。推荐乳果糖作为肝性脑病二级预防的首选药物，对于反复发作的肝性脑病，建议利福昔明作为二线药物联合应用。利福昔明是一种半合成抗生素，因此人们对其长期使用仍存在导致耐药的忧虑。年的一项报道显示，使用利福昔明 预防肝性脑病时，连续检测、周患者的大便菌群，发现其肠道菌群的多样性并未发生显著性改变。等 的研究也显示，分别使用 及 治疗显性肝性脑病时，两种剂量的有效性差异无统计学意义（比 ），且两组的不良事件发生率无明显区别。五、自发性细菌性腹膜炎的预防和治疗自发 性 细 菌 性 腹 膜 炎（，）是肝硬化腹水的严重并发症之一。等 的研究发现，肝硬化合并 者的短期（个月）病死率与无 组相比，明显升高（比 ，），但远期病死率并无明显差别。而 等 报道，菌血症、肝肾综合征及血清肌酐水平是近期死亡的独立危险因素，而 类型、细菌菌株等均与短期预后无关。年美国肝病学会（，）指南推荐在肝硬化腹水患者中可以考虑使用环丙沙星或诺氟沙星预防 ，但在临床工作中，存在对长期使用抗生素可能导致耐药菌感染的担忧。年发表的一项比较利福昔明和诺氟沙星在 一级预防及二级预防中的疗效研究显示，在 二级预防时，与诺氟沙星相比，利福昔明组 发生率明显降低（比 ），且病死率降低（比 ）？，尽管两组死亡病因差异无统计学意义，但诺氟沙星组患者肝性脑病的病死率是利福昔明组的倍；但作为一级预防时，两组之间 的发生率和病死率无明显差别。等 进行的一项 分析发现，患者存在肠道菌群失调，表现为乳酸杆菌和双歧杆菌计数减少、肠杆菌和肠球菌数量增加，但补充益生菌并未能预防 。六、肝肾综合征的预防和治疗目前认为，肝肾综合征（，）是终末期肝硬化或肝衰竭时，各种血流动力学改变相互作用所导致肝脏 年月第 卷第期的一种急性肾损伤（，）表现形式。年发表的 试验是有史以来在 患者中开展的最大规模的前瞻性临床研究（），结果显示与安慰剂白蛋白治疗组相比，特利加压素白蛋白治疗组有更高比例的患者实现了 逆转（比 ，）。但研究显示，随访 内，在 已 经 实 现 逆 转 的 患 者 中 仍 有 复发，与安慰剂组相比，特利加压素组总体生存率及 无肝移植生存率差异均无统计学意义，但不良反应（比）均较安慰剂组升高，因此美国 仍未批准特利加压素在肝肾综合征中的应用。年对 试验数据的后续分析发现，逆转的发生率与血清肌酐水平呈负相关（，；，；，）；第 天随访时，低血清肌酐亚组患者无肾脏替代治疗的存活率明显高于高血清肌酐亚组（，；，）；而 的总体生存率与无肝移植生存率也呈现同样规律。因此，研究者认为，在低血清肌酐患者早期使用特利加压素可能获益更多，因此临床需及早识别并积极治疗该部分患者。七、门静脉性肺动脉高压的诊断和治疗门静 脉 性 肺 动 脉 高 压（，）是肝硬化的少见并发症，但如不给予有效干预，则预后很差，而且重度肺动脉高压是肝移植和 手术的禁忌证。既 往 诊 断 标 准 为 平 均 肺 动 脉 压（，），肺动脉楔压（，），肺 血 管 阻 力（，）。年欧洲心脏 病 学 会 和 欧 洲 呼 吸 学 会 发 布 的 肺 动 脉 高 压 诊 疗 指南，基于健康人群和患病人群预后的研究结果，将肺动脉高压的诊 断 标 准 修 改 为 ，以有利于其早期发现和早期治疗。八、肝硬化患者的肌少症的治疗近年的研究显示，肌少症在肝硬化患者的发生率可高达 ，且肌少症对于肝硬化的长期预后、肝性脑病及肝移植术后的生存率症均有显著影响 。等 认为，肌少症、皮下脂肪减少和肌肉脂肪变性是预测 术后认知功能改变的独立危险因素，与肝脏储备功能无关。目前对于肌少症的治疗方法较少。有研究显示，虽然肌少症与 术后肝性脑病的发生密切相关，但 本身可以改善患者营养状况，从而改善肌少症。年 等 研究发现，术后肝硬化患者的肌少症和脂肪含量均较前有明显增加，其 中 男 性 患 者 的 第 三 腰 椎 骨 骼 肌 指 数 在 术 前 为 ，术后个月上升到 ，术后年上升到 （）；女性患者在术前为 ，术后个月时上升到 ，术后年时上升到 （）。另有研究显示，肌少症的改善与术前骨骼肌指数和门静脉压力梯度（，）相关。总之，过去一年中，在肝硬化再代偿标准、白蛋白在腹水患者中的应用及 减少肝硬化失代偿事件、特利加压素治疗 等方面取得了一些进展并获得了积极的结果。但是，肝硬化并发症仍需要更有效、更安全、更方便的预防和治疗措施，因此，未来此领域的临床研究工作仍然任重而道远。利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献中华医学会肝病学分会肝硬化诊治指南中华肝脏病杂志，（）？：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，？，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（），（），（）：，：；：，：，（）：，：（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，；，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：！；（）：，（）：，：（）（收稿日期：）（本文编辑：钱燕）酒精性肝病高沿航作者单位：长春吉林大学第一医院肝胆胰内科酒精性肝病（，）是全球备受关注的公共卫生问题。目前，全球酒精消耗整体呈现上升趋势，从 年全球 岁及以上人群纯酒精消费量为 、年为 ，预计到 年将会增至 。全球饮酒人数也高达 亿之多，过度饮酒者约 亿，酒精性肝硬化代偿期患者约 万，失代偿期患者约 万人，酒精相关肝细胞癌（，）患者约 万人，相关死亡患者占全球总死亡患病人数的。在过去 年间，随着我国经济快速发展带动了酒精消耗的增加。从 年至 年，我国 岁及以上人群人均纯酒精消耗量增长了，根据 年 统计报告显示为，高于全球平均水平 ，由此导致我国近年来 的发病及病死率情况也呈迅速增长趋势。长期慢性饮酒所导致的严重肝脏疾病负担以及全身其他