泛癌症分析揭示HIV诱导I...症的潜在预后影响和机制研究_李静怡.pdf

广西医科大学学报JOURNAL OF GUANGXI MEDICAL UNIVERSITY2022 Dec；39（12）泛癌症分析揭示HIV诱导IL-6的表达对多种癌症的潜在预后影响和机制研究*李静怡1,3，林垚3#，石敏娟2,3，安三奇3，蒋俊俊2,3，梁浩1,3（1.广西医科大学生命科学研究院再生医学与医用生物资源开发应用省部共建协同创新中心，南宁530021；2.广西医科大学公共卫生学院广西艾滋病防治研究重点实验室，南宁530021；3.中国（广西）-东盟新发传染病联合实验室，南宁530021）摘要目的：通过泛癌症分析来揭示人类免疫缺陷病毒（HIV）诱导白细胞介素-6（IL-6）的表达对不同类型肿瘤潜在预后的影响，并研究其免疫学机制。方法：将THP-1细胞分为对照组和HIV-1感染组，采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）法检测IL-6在两组中的表达水平；通过从cBioPortal和癌症基因组图谱（TCGA）数据库下载33种的10 688个样本癌症的基因表达数据和临床数据，分析IL-6在泛癌症中的表达水平，采用COX回归分析检验IL-6基因表达与每种癌症类型患者生存的相关性；使用xCell Web服务器分析33种癌症类型的免疫细胞丰度并进行相关性分析。结果：与对照组相比，在12 h、24 h时，HIV-1感染组IL-6表达水平升高（P0.05）。公共数据库整合分析结果显示，IL-6在不同癌症类型中有明显的差异表达，生存分析结果提示IL-6的表达与癌症患者的生存时间显著相关。xCell Web服务器分析结果显示，HIV诱导的IL-6表达水平可能通过调节Th1、Th2等免疫效应细胞的激活而特异性地影响肿瘤微环境，导致不同的预后。结论：IL-6在不同类型肿瘤组织中的表达和功能具有高度的异质性，HIV诱导IL-6的高表达可能导致感染HIV的不同癌症类型患者的不同预后，对艾滋病合并肿瘤患者的治疗和预后预测有着重要意义。关键词艾滋病；泛癌症；IL-6；免疫中图分类号：R730.7；R18文献标志码：A文章编号：1005-930X（2022）12-1859-08DOI：10.16190/ki.45-1211/r.2022.12.001Revelation of the potential prognostic effects and mechanisms of IL-6 expression induced byHIV on multiple cancers via pan-cancer analysisLi Jingyi1,3,Lin Yao3,Shi Minjuan2,3,An Sanqi3,JiangJunjun2,3,Liang Hao1,3.(1.Collaborative InnovationCentre of Regenerative Medicine and Medical BioRe-*基金项目：国家自然科学基金资助项目（No.81971934）#共同第一作者通信作者收稿日期：2022-12-03梁浩教授现任广西医科大学生命科学研究院院长、广西医学科学实验中心主任、中国（广西）-东盟新发传染病联合实验室主任、广西艾滋病防治研究重点实验室主任、广西壮族自治区高致病性病原微生物感染类器官和器官芯片工程研究中心主任、广西医科大学生物安全三级实验室主任、广西医科大学生物样本库主任。国务院特殊津贴专家，全国五一劳动奖章获得者，第二届中国流行病学优秀奖专家，第二届广西创新争先奖个人，第一批广西高层次人才，广西优秀专家，广西“新世纪十百千人才工程”人选，广西高校八桂学者。长期从事新发再发传染病流行病学、病毒免疫学等研究，是广西首位国家科技重大专项&美国NIH项目负责人。主持国家科技重大专项、国家重点研发项目、国家自然科学基金、美国NIH项目等国家级项目14项、省部级重点项目5项。发表学术论文200余篇，其中SCI论文100余篇；主编专著2部，申请专利27项；获广西科技进步奖二等奖2项，广西自然科学奖二等奖1项，重庆市科技进步二等奖1项。专家论坛 1859广西医科大学学报2022 Dec；39（12）source Development and Application Co-constructed by the Province and Ministry,Life Sciences Institute，Guangxi Medical University,Nanning 530021,China;2.Guangxi Key Laboratory of AIDS Prevention and Treat-ment,School of Public Health,Guangxi Medical University,Nanning 530021,China;3.China(Guangxi)-ASEAN Joint Laboratory of Emerging Infectious Disease,Nanning 530021,China）AbstractObjective:To reveal the prognostic effects and immunological mechanisms of interleukin-6(IL-6)ex-pression induced by human immunodeficiency virus(HIV)across diverse tumor types via pan-cancer analysis.Methods:THP-1 cells were divided into the control group and the HIV-1 infected group,and the expression levelof IL-6 in the two groups was detected by real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction(RT-qP-CR).Gene expression data and clinical data of 10,688 cancer samples from 33 types of cancer were downloadedfrom cBioPortal and Cancer Genome Atlas(TCGA)databases to analyze the expression level of IL-6 in pan-can-cer and COX regression analysis was performed to test the correlation between gene expression level of IL-6 andsurvival of patients with each cancer type.The abundance of immune cells in 33 cancer types was analyzed usingthe xCell Web server and correlations were analyzed.Results:Compared with the control group,IL-6 expressionlevel in HIV-1 infected group was increased at 12 h and 24 h(P0.05).Public database integration analysisshowed that IL-6 was significantly differentially expressed in different cancer types.Survival analysis indicatedthat the expression of IL-6 was significantly correlated with the survival time of patients with cancers.Moreover,the xCell Web server analysis showed that the expression level of IL-6 induced by HIV might specifically affectthe cancer microenvironment by regulating the activation of immune effector cells such as Th1 and Th2,leadingto different prognosis.Conclusion:The expression and function of IL-6 in different types of cancer tissues arehighly heterogeneous.High expression of IL-6 induced by HIV may lead to different prognosis of HIV-infectedpatients with different types of cancer,which is of great significance for the treatment and prognosis prediction ofAIDS patients with cancer.KeywordsAIDS;pan-cancer;IL-6;immunity人类免疫缺陷病毒（HIV）具有很高的传染性，这导致艾滋病目前仍是一个持续存在的全球健康问题1。该病的慢性性质给医疗保健行业及人们的生活带来了沉重的负担2，获得性免疫缺陷综合征（AIDS）是危害人民生命安全和健康的重大传染病和公共卫生问题。艾滋病的病因通常是多因素的，除了遗传和环境因素外，炎症介质（包括细胞因子和趋化因子）的失衡在艾滋病的发病机制中起着关键作用3。研究表明，白细胞介素-6（IL-6）和C反应蛋白（CRP）水平随着HIV感染而升高，即使艾滋病患者接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）后病毒在RNA水平受到抑制仍然如此4-7。治疗前高水平的IL-6也被证实与艾滋病患者的疾病进展和病死率有关8-9。同时，感染HIV病毒会增加患癌症的风险，而感染HIV癌症患者的生存结局远差于未感染HIV的癌症患者10-12。在整个肿瘤发生、进展和转移过程中，局部宿主组织的微环境是重要的组成部分，并在其中起着决定癌细胞增殖、血管生成、侵袭程度和存活的作用13。肿瘤细胞可以释放趋化因子，诱导炎症细胞浸润，反过来，炎症细胞可以产生细胞因子和生长因子，这些细胞因子和生长因子可以直接促进肿瘤生长或者作用于基质细胞或细胞外基质以释放额外的致瘤因子14。而且不同的癌症组织，其免疫微环境和免疫调控特征差异很大，那么，HIV合并的癌症患者其免疫微环境是否有独特的调控机制？有研究报道，在众多类型的癌症患者中，高水平的IL-6与预后不良有关，包括转移性肾细胞癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌和前列腺癌15。然而，HIV诱导的IL-6水平升高是否会对癌症患者的预后产生影响以及哪些癌症受IL-6影响最大，目前仍不清楚。基于此，本研究旨在探讨HIV诱导产生的高水平IL-6对不同类型肿瘤潜在预后的影响及其免疫学机制，为临床治疗及感染HIV的癌症机制提供新的见解。18601材料与方法1.1细胞和主要试剂THP-1细胞系购于中科院上海生命科学研究院细胞库。HIV-1 bal病毒获赠于美国大学 Temple 大学 Wenzhe Ho 教授。RPMI-1640培养基、RPMI-DMEM培养基购于美国Gibco公司；胎牛血清购于美国Thermo Fisher公司；青/链霉素双抗、磷酸盐缓冲液（PBS）、TRIzol Reagent、氯仿、无水乙醇均购于北京Solarbio公司；