肺癌相关自身抗体P53、C...结节良恶性筛查中的临床价值_张梦兰.pdf

论 著肺癌相关自身抗体、在实性肺结节良恶性筛查中的临床价值张梦兰，王钰吉 马夕燕 曾大雄，【摘要】目的 分析肺癌相关自身抗体在实性肺结节的良恶性筛查中的临床价值。方法回顾性分析 例肺癌患者和 例非肺癌患者，均采用酶联免疫吸附试验（）检测七项相关自身抗体的血清表达水平，通过 曲线比较自身抗体单项、多项联合在良恶性筛查中的价值。结果在所有肺结节患者中，肺癌组患者的七项自身抗体血清表达水平明显高于非肺癌组（.），曲线显示 的灵敏度最高（.），的特异性最高（.），联合 的灵敏度为.，为.。在实性肺结节患者中，肺癌组患者的七项抗体阳性表达率明显高于非肺癌组，曲线显示、的灵敏度最高（.），的特异性最高（.），联合 的灵敏度为.，为.。七项相关自身抗体联合检测的灵敏度为.，特异度为.，为.。结论 肺癌相关自身抗体、在实性肺结节的良恶性判断中具有较高的敏感性和特异性，可作为早期筛查的参考依据。【关键词】肺癌；肺癌相关自身抗体；早期筛查；实性肺结节；联合检测 ，；，（），【】（），（）（），（），.，（），（），.，.【】；：作者单位：江苏 苏州，苏州大学附属第一医院，呼吸与危重症医学科 江苏 苏州，苏州大学附属独墅湖医院（苏州大学医学中心）苏州市独墅湖医院呼吸与危重症医学科通信作者：曾大雄，：临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期 肺癌的发病率和死亡率很高，早期筛查方法有胸部计算机断层扫描（）、血清肿瘤标志物等。胸部 对磨玻璃结节、混合密度结节有较高的准确性，但对实性结节，特别是 以下的准确性明显下降。血清肿瘤标志物主要用于监控肿瘤复发，但敏感性不高，对早期筛查价值有限。在肺癌早期，肿瘤相关抗原可被免疫系统识别，刺激机体产生抗 体。我 国 主 流 的 肺 癌 抗 体 包 括、.、及 七项，但既往研究结果缺乏较好的一致性。此外，较少有研究探讨血清自身抗体对实性肺结节良恶性筛查的价值。如何选择更优化、更经济的检测组合需进一步探索。本文回顾性分析了 及 等肺癌相关抗体检测在肺结节，特别是实性肺结节中良恶性筛查的临床价值。资料与方法一、研究对象收集 年 月至 年 月就诊于苏州大学附属第一医院被诊断为“孤立性肺结节”病例 例，按纳入、排除标准筛选后，排除 例，纳入 例患者，其中男性（，.）例，女性（，.）例，平均年龄（.）岁。其中病理结果明确为肺癌的患者有 例，包括 例肺鳞癌，例肺腺癌，例小细胞肺癌，例其它类型的非小细胞肺癌（例为肺淋巴上皮瘤样癌，例为肺肉瘤样癌），纳入肺癌组。例非肺癌患者的病理结果包括慢性炎症、机化性肺炎、肺大疱、肺结核等（例）。例经多学科会诊后不考虑进一步检查或手术，并随访至少 年后无进展，纳入非肺癌组。本研究中肺癌的诊断标准依据为 版 肺部肿瘤组织学分类标准。本研究经院医学伦理委员会批准（）伦研批第 号，患者对本次研究知悉，并均签署知情同意书。纳入标准：）均行胸部 检查及肺癌抗体检测；）均未接受相关抗肿瘤治疗，如化疗、放疗及免疫治疗，或口服靶向药物治疗等。排除标准：）有严重的自身免疫病、长期使用免疫抑制者；）有其它部位明确的恶性肿瘤者；）经多学科会诊后考虑为肺部肿瘤，但未获得明确病理结果。二、标本的采集与检测采集研究对象的空腹晨血 ，离心后使用 试剂盒（试剂盒均购自杭州保罗有限公司），严格参照说明书进行检测。七项自身抗体阳性参考值分别为：.，.，.，.，.，.记为阳性表达，反之为阴性表达。七项肺癌自身抗体中任意一项或多项检测结果为阳性，则将肺癌自身抗体检测结果判定为阳性。三、胸部薄层 检查方法所有患者均行胸部薄层 检测，取仰卧位，配合吸气、屏气及呼气，扫描范围：颈根部至肋膈角，扫描后记录肺结节的位置、大小、形态、密度、内部特征、邻近结构改变等，所有胸部 图像均由 名放射科医师观察肺结节的各项指标，综合分析并作出诊断。四、统计学方法采用 .软件对研究数据进行统计学分析。计量资料通过 检验得出不呈正态分布，使用中位数（四分位数）（，）表示，两组间比较选用 检验；计数资料以例数及阳性率表示，组间比较选用卡方检验或 精确检验；检验标准 .具有统计学意义。使用二分类 回归计算联合检测指标预测值。每一项自身抗体单独检测结果、联合检测结果均采用受试者工作曲线（，曲线）及曲线下面积（，）评价其诊断效能，并计算敏感度、特异度、准确率等。结 果一、肺癌相关自身抗体在肺癌组与非肺癌组中的血清表达水平肺癌组患者的、.、和 七项自身抗体水平均高于非肺癌组，差异均有统计学意义（.）。肺癌组患者的七项自身抗体阳性检测率高于非肺癌组，差异具有统计学意义（.）（见表）。二、肺癌相关自身抗体单项和联合检测对肺癌患者诊断效能评估对肺癌组和非肺癌组患者绘制 曲线，评估七项自身抗体单项和联合检测的诊断效能（见图）。结果显示：、.、临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期表 肺癌相关自身抗体在不同肺结节组别中的表达水平比较项目所有肺结节（）肺癌（）非肺癌（）统计量（值）恶性肺结节（）非实性（）实性（）统计量（值）实性肺结节（）肺癌（）非肺癌（）统计量（值）测定值，（，）（）（）（）（）（）（）阳性率（）（）（）（）（）（）（）测定值，（，）（）（）（）（）（）（）阳性率（）（）（）（）（）（）（）测定值，（，）（）（）（）（）（）（）阳性率（）（）（）（）（）（）（）测定值，（，）（）（）（）（）（）（）阳性率（）（）（）（）（）（）（）测定值，（，）（）（）（）（）（）（）阳性率（）（）（）（）（）（）（）测定值，（，）（）（）（）（）（）（）阳性率（）（）（）（）（）（）（）测定值，（，）（）（）（）（）（）（）阳性率（）（）（）（）（）（）（）和 七项指标的单项 均大于.，其中 的灵敏度最高，为.，特异度为.，曲线下面积 为.，为曲线下面积最大者。的特异性为.，为特异性最高的指标。的灵敏度显著高于其于 项指标，将 其 与 特 异 性 最 高 的 项 指 标，（.）、（.）、.（.）组合：联合.的灵敏度为.，特异性为.，为.；联合 的灵敏度为.，特异性为.，为.；联合 的灵敏度为.，特异性为.，为.。七项自身抗体联合检测的灵敏度为.，特异度为.，为.（见表）。三、肺癌相关自身抗体单项在实性肺结节患者中的表达水平在肺实性结节患者中，肺癌组患者的 和.的自身抗体水平均高于非肺癌组，差异均有统计 学 意 义（.）。、.、和 阳性检测率高于非肺癌组，差异具有统计学意义（.）（见表）。四、肺癌相关自身抗体单项对实性肺结节患者诊断效能评估对肺实性结节患者中的肺癌组与非肺癌组患者绘制 曲线，分析七项自身抗体单项和联合检测对肺实性结节中肺癌患者的诊断效能，（见图）。结果显示，及 的灵敏度为.，为灵敏度最高的指标，的 为.，为曲线下面积最大者。将、与特异性最高的、（.、.）联 合：与 联合的灵敏度为.，特异性为.，为.；与 联 合 的 灵 敏 度 为.，特异性为.，为.；临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期与 联 合 的 灵 敏 度 为.，特 异 性 为.，为.；与 联合的灵敏度为.，特异性为.，为.。七项自身抗体联合检测的灵敏度为.，特异度为.，为.（见表）。图 肺癌相关自身抗体在肺结节、实性肺结节的良恶性鉴别中的诊断效能比较 （图 肺癌相关自身抗体在肺结节的良恶性鉴别中的诊断效能比较；图 肺癌相关自身抗体在实性肺结节的良恶性鉴别中的诊断效能比较）表 肺癌相关自身抗体在所有肺结节的良恶性鉴别中的诊断效能（）灵敏度（）特异性（）准确率（）约登指数阳性似然比阴性似然比 七项联合 表 肺癌相关自身抗体在实性肺结节的良恶性鉴别中的诊断效能（）灵敏度（）特异性（）准确率（）约登指数阳性似然比阴性似然比 七项联合 临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期讨 论在肿瘤发生发展的早期，肿瘤细胞即会向机体分泌多种类和数量的异常蛋白和蛋白酶体，刺激机体产生更多的自身抗体，同时还不同程度地激活机体免疫系统产生自身反应性免疫应答，刺激 细胞分泌肿瘤相关抗原。肿瘤相关自身抗体的血清半衰期较长，可在血液中稳定持续存在较长时间，并且自身抗体的分泌远早于临床症状的出现。因此，及时检测这些蛋白或自身抗体将有助于早期肺癌的筛查。在本研究中，七项肺癌相关自身抗体的血清表达水平及阳性检测率在肺癌组和非肺癌组中有统计学意义，能较好地区别肺部结节的良恶性，与 、贾金芳等人的研究结果基本一致。准确率、阳性似然比和阴性似然比均反映诊断结果的可信度，属于同时反映灵敏度和特异性的指标，但由于本研究中存在没有意义的计算值，故采用灵敏度、特异性及 曲线下面积来表示诊断效能。在肺癌相关自身抗体单项检测中，灵敏度为.，远高于其它自身抗体指标，但特异性最低（.），的特异性最高为.，七项自身抗体联合的灵敏度为.，特异性为.，高达.。而 等的研究提示七项自身抗体联合检测的灵敏度为，特异性为，可能与纳入样本量及肿瘤、遗传、环境因素的异质性有关，也可能与研究对象的免疫状态相关。联合 的灵敏度为.，与 联合.、联合 联合的灵敏度接近（.、.），稍次于七项指标联合（.），曲线下面积为.，具有较好的诊断价值。在此项研究中，联合 具有较高的灵敏度，优于 单项指标灵敏度，而 单项指标具有最高的特异性，可作为早期肺癌筛查指标，说明或可、替代七项肺癌相关自身抗体检测，以显著节约经济成本，但仍需要进行更大样本的研究。研究证实 与肺癌的发生密切相关，在肺癌早期已经发生突变和异常表达，其突变率可达以上，突变后大量表达的突变型 蛋白，引起机体自身的免疫应答，产生自身抗体。、为肿瘤 睾丸抗原，仅在睾丸及恶性肿瘤细胞中表达，不表达于正常组织。.是一种表达在神经组织中的泛素水解酶，肺癌早期阶段出现高表达，从而提示肺癌的发生发展。肺实性结节，特别是直径小于 的实性肺结节通常不具有明显的影像形态学特征，良恶性鉴别有较大难度。在肺癌患者中，肺实性结节与非实性结节的抗体表达水平、阳性表达率无明显差异。在 例肺实性结节患者中，肺癌组患者的 和.的自身抗体水平及各项抗体的阳性表达率均显著高于非肺癌组，及 的灵敏度为.，为最灵敏的指标，的 为.，为曲线下面积最大者。的特异性为.，为特异性最高的指标。七项自身抗体联合检测的灵敏度为.，特异度.和 为.，对肺实性小结的良恶性鉴别具有一定的临床意义。联合 的灵敏度与 联合 的灵敏度均为.，仅次于七项指标联合（.），而 的总体诊断效能优于，同上述早期肺结节的结论相似。研究发现，是目前与人类肿瘤最密切相关的基因，等的研究显示 在非肺癌患者中呈阴性，等的项研究表明，在非肺癌患者中的非实性结节的 阳性率低于肺癌患者。在多种恶性肿瘤中均有表达，、在除睾丸以外的正常组织中不表达，但在肺癌中高度表达。但本次研究中肺实性结节的样本数量较少，七项肺癌抗体与肺实性结节的良恶性筛查仍需大量样本和多中心研究进一步探索。综上，本研究结果表明肺癌相关自身抗体中的 及 两项自身抗体指标检测在肺结节，特别是在实性肺结节的良恶性筛查中具有较高的灵敏度及特异性，可以作为早期肺癌筛查的有力补充工具之一。当然，其具体的临床价值还有待于更大规模和更多中心的进一步研究证实，以期为临床诊断提供更为全面的循证医学证据。参考文献王炜东，何天煜，潘亮，等 自身抗体检测在肺癌早期诊断筛查中的应用 中华胸心血管外科杂志，（）：窦郁，卢星如，马娴，等 孤立性肺实性结节和混杂磨玻璃结节对比研究 中国临床解剖学杂志，（）：临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期章歌雅，李传传，王欢，等 不同大小恶性实性肺结节 影像学特征及变化规律 中华航海医学与高气压医学杂志，（）：，：，（）：，：，：，（）：，：，（）：陆柳，丁梦蕾，成宇，等 七项肿瘤相关自身抗体检测联用在非小细胞肺癌辅助诊断中的临床价值 中华检验医学杂志，（）：赵娟，刘宁，郭婧婧，等 种肿瘤相关抗原自身抗体检测在肺癌诊断中的意义 临床检验杂志，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：贾金芳，黄静，朱晓莉 肿瘤相关自身抗体对恶性肺结节的诊断价值 中国肿瘤临床，（）：，（）：？，（）：，（）：，（）：唐微，谭凌峰，以敏、蛋白的表达在肺