非注射多肽类药开发研究进展_吴玉柱.pdf

非注射多肽类药开发研究进展吴玉柱辽宁省食品检验检测院（辽宁 沈阳）摘 要：目前多肽药物给药方式大部分为注射给药，需要长期注射的药物给患者带来恐惧和局疼痛，降低了患者的顺应性。开发非注射给药方式成为多肽药物研究的热点。本文对非注射多肽类药物的开发研究进展作一综述。关键词：多肽类药物；非注射方法；研究进展中图分类号：；文献标识码：文章编号：（）：多肽类药物 年 月 日，美国 药物评价和研究中心（）发布 年度新获批药物报告此处新获批仅指新分子实体（，）和生物制剂许可申请（，）。年 批准新药共 个，其中包括 个 和 个，这些新药中多肽药物有 种。肽由 个氨基酸组成，氨基酸的数量不同分为寡肽及多肽，多肽类药品具有副作用小、生物活性高、不易产生耐药性、代谢快等优点，由于胃肠道复杂的生理环境，口服多肽药物被降解导致生物利用度较低，给药方式影响着药物的生物利用度，提高生物利用度成为研发的重点。由于多肽类药物属于大分子物质，临床上目前以注射剂为主。非注射多肽类药物的研究包括口服给药、鼻腔给药、透皮给药、肺部给药、结肠靶向给药等方面。其中口服给药是最简单快捷的给药方式成为重点研发方向。（内文见下页）性差异的主要原因。本研究结果显示，观察组随访期间复发率低于对照组（），表明联合用药可降低患者近期内病情复发可能性。病菌的彻底清除是降低患者病情复发的重要条件，联合用药治疗杀菌效果更为明显，病菌杀灭效率更高，故而患者病情复发率也显著降低。综上所述，硫酸庆大霉素与高渗氯化钠混合液联合治疗皮肤湿疹的效果显著，联合用药可改善患者机体炎性状态，降低其近期内病情复发可能性，且合理的联合用药治疗模式并不会增加患者治疗风险，安全性较高，可考虑推广应用。参考文献 徐风花复方黄柏液联合复方氟米松软膏治疗小儿脾虚湿蕴型湿疹的临床应用研究中国妇幼保健，（）：吴爱明，邓雪琴，程宝林多磺酸黏多糖乳膏联合曲安奈德益康唑乳膏治疗成人慢性湿疹 例 安徽医药，（）：黄丽苹，赵欢，冯跃碧糠酸莫米松乳膏联合卡泊三醇软膏治疗慢性湿疹及神经性皮炎的临床疗效临床合理用药杂志，（）：黎李，姚亚春，曾博，等网状弹力绷带在足部亚急性湿疹患者氧化锌糊包敷治疗中的应用效果重庆医学，（）：宫克，郭建辉，杜凯晴，等复方紫连膏联合丁酸氢化可的松乳膏治疗脾虚湿蕴证亚急性婴幼儿湿疹的临床效果中国医药导报，（）：王俊民，韩海成，李卓雅，等复方黄柏液联合盐酸司他斯汀片对急性面部湿疹患者 类指标的影响陕西中医，（）：倪少俊，徐秋月，杨军，等含氧生理盐水间断冲洗联合负压封闭引流治疗糖尿病肢体慢性溃疡的效果观察海南医学，（）：严树科，王玉琴，童玲，等银离子敷料联合硫酸庆大霉素在妇科肿瘤经外周静脉置入中心静脉导管感染患者中的效果临床与病理杂志，（）：李越，梁键莹，程茹虹，等庆大霉素软膏治疗无义突变引起的营养不良性大疱性表皮松解症的临床疗效观察中国皮肤性病学杂志，（）：程友林，冯恩民，张爱云，等不同浓度氯化钠溶液对感染性休克患者早期集束化治疗效果的影响山东医药，（）：张文娟，张西洲青鹏软膏治疗双下肢慢性对称性湿疹疗效及其对皮肤屏障功能的影响中国皮肤性病学杂志，（）：张莹，坚哲，李丽多磺酸黏多糖乳膏联合地奈德乳膏对慢性湿疹患者临床体征评分及皮肤生理功能的影响中国皮肤性病学杂志，（）：收稿日期：黑龙江医药 非注射多肽类研究 口服多肽类口服给药是最方便，顺应性好的给药方式，多肽类药物在口服时要克服胃肠道的 个障碍才能进入血液循环发挥作用。（）肽酶屏障：胃酸的 在 左右，多肽类在胃肠道内会受到胃酸破坏和酶降解。肠黏膜分泌的胰蛋白酶、羧肽酶和许多二肽酶和氨基肽酶等会使多肽失去活性。（）黏液层屏障：胃肠道黏液是阻隔多肽的理化屏障，药物会因为黏附作用导致药物生物利用度下降。（）跨细胞屏障：多肽药物在胃肠道的吸收主要依赖于跨细胞转运，胃肠道细胞缺乏多肽转运受体导致多肽穿过细胞膜的能力下降。（）个体变异屏障：肽类物质在胃肠道吸收过程受进餐习惯、胃肠道消化液和黏膜表面积及肠道菌群等多种个体化因素的影响限制口服多肽药物的吸收。多肽类口服技术主要分为三类：增强通透性；药物修饰；机械运输。（）增强通透性。人体胃肠道黏膜表面非常润湿，上皮细胞的绒毛结构与高分子聚合物可紧密黏合在一起，利用生物黏附性可以延长药物在靶部位的停留时间，增加药物的浓度提高蛋白药物的吸收效率。制备口服微球提高多肽类药物生物利用度是有效方法之一。制备成小分子可以增强多肽类药物的通透性，打开生物膜通道进行跨膜及细胞间隙进出，有以下五种新型给药平台。平台：是用一个载体帮助跨膜运输小分子，即（羟基苯甲酰）氨基辛酸钠通过改变多肽构象保护多肽不受胃肠道酶降解，增强膜的通透性，促进多肽的吸收。应用该技术典型案例是司美格鲁肽口服片 治疗 型糖尿病，年 批准在美国上市，年前 个季度在美国的销售 亿美元，年销售可达 亿美元，是当今最成功的口服多肽产品。通过增加胃上皮细胞的跨细胞通透性提供高 值保护司美格鲁肽不被破坏。在比格犬动物 试 验 中，以 血 浆 中 药 物 浓 度 为 评 价 指 标，研 究 药物在胃部的吸收情况显血药浓度无明显差异，证明胃是司美格鲁肽吸收部位的结论。公司利用 和蛋白酶抑制剂的口服甲状旁腺激素（）项目在二期临床试验中。技术平台：利用十个线性碳原子的脂肪链作为增强剂，诺和诺德引入 技术开发口服胰岛素显示和注射制剂相当的降糖效果，因其口服生物利用度不能支持商业化而终止。技术平台：利用八个线性碳原子的脂肪链开发了口服奥曲肽，年 批准的 的口服奥曲肽 用于肢端肥大症患者的长期性治疗。基于 的 平台通过肠溶包衣递送至小肠溶解、吸收，机理是增加紧密连接的通透性，销售额达 万美金。技术平台：利用螯合剂 辅以蛋白酶抑制剂进行多肽类药物运输，口服胰岛素项目已经进入临床三期。技术平台：利用胆汁盐牛磺脱氧胆酸盐进行药物运输的技术平台，相关项目正在临床试验中。包括黏液穿透剂、离子液体都在比较早期的探索性阶段。（）药物修饰。提高多肽亲脂性的化学方法为药物修饰，公司开发了胰岛素 直接输送到门静脉提高患者的依从性。临床研究 具有良好的安全性，型糖尿病患者餐后血糖波动得到显著控制，二期 三期的临床研究正在进行。通过对肽类药物的结构进行改造可以改善吸收度并防止酶的降解。用月桂酸修饰使多肽类药物亲脂性增加抗酶能力提高；棕榈酸修饰胰岛素生物利用度明显提高；利用二硫键将壳聚糖与艾塞那肽结合显著提高了艾塞那肽的口服降糖效果。药物修饰除能增强多肽的亲脂性外还能实现跨膜运输提高多肽的跨膜渗透效率。已成功应用在多肽的修饰策略中有转铁蛋白（）、维生素（）、生物素、去氧胆酸、糖类及细胞穿透肽（）等。（）机械系统。基于机械系统非注射的肠道贴片还处于探索阶段，实用性、安全性有待进一步观察。肠道黏附贴片可防止药物在胃肠道内降解，在给药部位形成局部药库来促进吸收，提供单向、受控的药物释放防止腔内药物丢失。肠道黏附贴片是 层独特的口服给药控释方式输送药物。结肠靶向给药聚合物微粒是通过促进多肽类药物在结肠的吸收及对多肽类药物的保护提高生物利用度。近期开发以结肠中的菌群和多糖降解酶的给药显示出高度的靶向性。人体胃的 值为，小肠的 值为，大肠的 值为。多肽类药物在偏酸或偏碱条件下都有被降解的可能，在中性环境下能保护多肽的活性。近年来有将蛋白多肽类药物制备成肠溶微球的研究成果。等以分析级的硝酸钙和磷酸二氢钠为原料制备多孔的三磷酸钙微球，将胰岛素扩散微球孔道的方式实现载药，利用 敏感性聚合物 包衣。体外试验表明在 的磷酸盐缓冲液（）中 之内释放达到，而在酸性介质中的释放率仅为。胃、小肠中不水解的聚合物也是制备口服结肠定位释药微球的有效载体。鼻腔给药鼻腔给药系统由鼻腔给药发挥治疗作用的一种方法，它适用于其他途径给药困难的药物，如在胃肠道中不稳定的药物、肝脏首过作用强的多肽类药物。等将不同的树脂微球用于胰岛素的鼻腔给药系统，将胰岛素和一定量的阴离子树脂聚苯乙烯磺酸钠混合经兔鼻腔给药 后血糖浓度明显降低，非离子型树脂苯乙烯一二乙烯苯共聚物也有同样的作用。鼻腔给药处于动物试验探索阶段。经皮给药由于多肽类药物存在分子量大、亲水性强、稳定性差等问题，开发其经皮肤促透技术成为多肽类药物具有一定的挑黑龙江医药 战性。离子导入、超声导入、高速微粉给药和类脂转运技术均能实现多肽类药物的经皮转运，多种促透技术的联用既可以发挥单一技术的优势又可以降低毒副作用。肺部给药肺部表面积巨大、血管丰富可以避免首过效应，为高效运送多肽大分子药物提供了途径，经肺吸入给药是胰岛素药物非注射途径给药的研究热点。在 例成年 型和 型糖尿病患者中进行的临床试验显示，可以快速吸收进入血液，减缓糖尿病患者餐后的血糖升高。经肺吸入 起效平均在（）即可达到胰岛素的最高水平，常规注射胰岛素平均需要（），经肺吸入 明显比常规注射胰岛素快。总结与展望每天多频次注射胰岛素给糖尿病患者带来痛苦和不变，开发一款非注射胰岛素有巨大的社会效益和经济效益。过去的十多年时间里研究人员针对口服给药、鼻腔给药、透皮给药、肺部给药、结肠靶向给药等非注射多肽类药物方面进行了深入的研究，其中口服给药因为简单快捷成为重点研发方向。口服给药还有一个特殊的、便捷的、起效迅速的渠道是舌下含服给药，舌下含服给药是通过舌下黏膜吸收直接进入血液循环系统，给药约 分钟即可生效，分钟即可达到较大的血药浓度。舌下含服药物可以避免口服给药中胃酸首过效应，避免肠道黏液阻隔的理化屏障及肠道菌群等多种个体化因素的影响，唯一要研究的是口腔唾液酶可能对多肽类药物降解带来的影响，希望舌下含服给药途径能够成为药剂工作者下一个非注射多肽类药物研发的目标和方向。参考文献 杨晓男，阮丽君，江兴，等多肽类药物与中药肽研究展望中国中药杂志，（）：陈晨多肽类药物药代动力学研究进展化工管理，（）：吴悦，孙白荷，赵芮，李延飞，马琳琳不同给药途径的治疗性纳米抗体研究进展中国生物工程杂志，（）：，：，：，：张景环，朱坚蛋白质、多肽类药物新型释药系统的研究临床药物治疗杂志，（）：王克全，徐寒梅多肽类药物的研究进展药学进展，（）：冯地桑，陈龙楷，权桂兰，等蛋白多肽类药物口服微球给药系统的研究进展中国医药工业杂志，（）：陈少雄，詹晓平，王理群，等输送蛋白多肽类药物的载体材料的研究进展 中国医药工业杂志，（）：，（）：，：，（）：王毅超，邹全明可生物降解微球在蛋白类药物投递中的应用解放军药学学报，：李悦恒，张振海，汤卫国多肽类药物 丁服吸收的研究进展药学与临床研究，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：贾雷，房泽海制剂新技术在蛋白多肽类药物中的应用中国药业，：任国莲，张淑秋口服结肠定位给药系统的研究进展中国药物与临床，：，：，（）：，：，（）：周莉好，鄂淑云，周莉婷鼻黏膜给药的研究进展中国现代药物应用，：，：，黑龙江医药 临床医学动态心电图与运动平板试验诊断无症状心肌缺血的相关分析黄宇静，池莲花，黄雪梅，陆敏婷，赖绍斌肇庆市第一人民医院（广东）摘 要 目的：研究不同的诊断检查方式对无症状心肌缺血患者的诊断效果。方法：于本院收治的疑似无症状心肌缺血患者中选取 例，时间选为 年 月 年 月。依据检测方式不同，将其分为两组，实验组与参照组，两组均对 例患者进行检查，实验组实施动态心电图诊断，参照组实施运动平板试验诊断，对两组诊断结果进行对比。结果：实验组灵敏度、准确度及特异度（、）与参照组（、）相比显著较高（）。结论：对无症状心肌缺血患者采取动态心电图检查相较于运动平板试验检查准确率更高，此方法值得临床借鉴。关键词：无症状心肌缺血；动态心电图；运动平板试验；诊断中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：无症状心肌缺血是指冠状动脉出现病变的情况。随着我国人口数量逐渐增加，人口老龄化日益严重，老年人群受其年龄影响，身体脏腑功能衰退，极易出现心脏病。无症状心肌缺血是常见的心脏病类型，以冠心病最为多见。根据心肌缺血有无症状可分为两种，对于有症状者更便于诊断和检出，而无症状者检出率较低，极易被忽视，对患者预后恢复会造成一定影响。因此，及时采取诊断措施，依据诊断结果制定有效的治疗措施，可促进患者