非小细胞肺癌脑转移研究进展_马力.pdf

中国医药导报 2 0 2 3 年 1 月第 2 0 卷第 3 期综述CHINA MEDICAL HERALD Vol.20 No.3 January 2023基金项目 国家自然科学基金资助项目（8 2 0 7 2 5 9 1）。作者简介 马力（1 9 9 5.4-），男，南京医科大学第二附属医院2 0 2 2 级肿瘤学专业在读博士研究生；研究方向：肿瘤学。通讯作者 王朝霞（1 9 6 9.1-），女，博士，教授，主任医师，博士生导师，南京医科大学第二附属医院肿瘤医学中心副主任；研究方向：肿瘤学。近几十年来，由于禁烟运动的推行，部分国家和地区肺癌的发病率与死亡率持续下降，但仍远高于其他恶性肿瘤 1。最新的流行病学数据 2 显示在男女恶性肿瘤中，肺癌的发病率均居第二位，死亡率均居榜首，超过 2 0%的癌症死亡与肺癌相关，肺癌患者 5 年相对生存率仅为 2 2%。非小细胞肺癌（n o n-s m a l l c e l l l u n gc a n c e r，N S C L C）约占所有肺癌的 8 5%3，1 0%2 5%的N S C L C患者在确诊时已发生脑转移，约 5 0%的患者在疾病进展中发生脑转移 4。未接受治疗的脑转移患者，中位总生存期（o v e r a l ls u r v i v a l，O S）仅为 1个月，接受最佳支持疗法的患者O S 约为 2 个月 5。既往脑转移患者常见疗法有手术切除及放射疗法，后者包括全脑放疗和立体定向放射治疗等，但患者受益有限。近年来，靶向药物及免疫药物等的研发问世，让肺癌患者获益良多。生存期延长的同时，患者脑转移累计发生率逐渐升高 6，同时影像学技术的发展也使脑转移检出率提高 7。为改善临床患者的生活质量、延长患者生存期，对 N S C L C脑转移的研究迫在眉睫。本文现就近年来针对 N S C L C 脑转移机制相关研究进展作一综述。1肿瘤转移肿瘤转移是癌细胞与机体博弈的最终结果，历经多个过程 8：癌细胞从原位灶脱离向周围组织侵袭；进入循环系统，扩散至全身几乎各个器官；形成肿瘤细胞栓子在远端毛细血管中滞留并与血小板结合；从血管外渗至组织器官；根据 P a g e t 种子和土壤假说 9，癌细胞定植在适宜的环境；改造周围环境以适宜生长或进入休眠。近年来有研究 1 0 认为，在循环肿瘤细胞到达转移灶前，肿瘤分泌可溶性肿瘤衍生因子或外泌体等对转移灶微环境进行改造以适宜非小细胞肺癌脑转移研究进展马力朱娅王朝霞南京医科大学第二附属医院肿瘤医学中心，江苏南京 2 1 0 0 1 1摘要 肺癌是常见的高发病率、高死亡率的恶性肿瘤。大量患者死于晚期远处转移，尤其是脑部转移。由于血脑屏障、血液-肿瘤屏障的存在，药物治疗效果欠佳。大量研究表明表达失衡的分子在肿瘤恶性进展中发挥重要作用，表皮生长因子受体、非编码 R N A、细胞黏附分子等众多分子被报道参与调控非小细胞肺癌脑转移进程，同时在诊断、治疗及评估患者预后等方面具有极高的临床转化价值。本文现就近年来非小细胞肺癌脑转移相关研究进展作一综述，期望为以后的研究提供思路与线索。关键词非小细胞肺癌；脑转移；表皮生长因子受体；非编码RNA；分子机制中图分类号 R73文献标识码 A文章编号 1673-7210（2023）01（c）-0037-05D O I：1 0.2 0 0 4 7/j.i s s n 1 6 7 3-7 2 1 0.2 0 2 3.0 3.0 8Research advances in brain metastasis of non-small cell lung cancerMA LiZHU YaWANG ZhaoxiaO n c o l o g y M e d i c a l C e n t e r,t h e S e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f N a n j i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y,J i a n g s u P r o v i n c e,N a n j i n g2 1 0 0 1 1,C h i n aAbstract L u n gc a n c e r i sac o m m o nm a l i g n a n t t u m o r w i t hh i g hm o r b i d i t ya n dm o r t a l i t y.M a n yp a t i e n t sd i eo f d i s t a n tm e t a s t a s e s,e s p e c i a l l y t o t h e b r a i n.D u e t o t h e e x i s t e n c e o f b l o o d-b r a i n b a r r i e r a n d b l o o d-t u m o r b a r r i e r,d r u g t h e r a p y i s n o te f f e c t i v e.M a n y s t u d i e s h a v e s h o w nt h a t i m b a l a n c e de x p r e s s i o no f m o l e c u l e s p l a y s a ni m p o r t a n t r o l e i nt h e p r o g r e s s i o no fm a l i g n a n t t u m o r s.E p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r,n o n-c o d i n g R N A,c e l l a d h e s i o nm o l e c u l e s a n do t h e r s a r e r e p o r t e dt op a r t i c i p a t ei nr e g u l a t i n gt h ep r o c e s so f b r a i nm e t a s t a s e sf r o mn o n-s m a l l c e l l l u n gc a n c e r,t h e ya l s oh a v eh i g hc l i n i c a lt r a n s l a t i o n a l v a l u e i n d i a g n o s i s,t r e a t m e n t a n d e v a l u a t i o n o f p a t i e n t p r o g n o s i s.T h i s p a p e r s u m m a r i z e s t h e r e c e n t p r o g r e s s o fb r a i n m e t a s t a s i s i n n o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r,h o p i n g t o p r o v i d e i d e a s a n d c l u e s f o r f u t u r e r e s e a r c h.Key words N o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r;B r a i n m e t a s t a s i s;E p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r;N o n-c o d i n g R N A;M o l e c u l a rm e c h a n i s m s37综述中国医药导报 2 0 2 3 年 1 月第 2 0 卷第 3 期CHINA MEDICAL HERALD Vol.20 No.3 January 2023生长。如 G a n 等 1 1 报道在小鼠肺癌脑转移模型中，肺癌细胞来源的外泌体内化为脑内皮后，通过释放内源性D k k-1抑制小胶质细胞活化，塑造有利于癌细胞转移的免疫抑制环境；形成临床意义的转移。2脑转移病理生理基础由于血脑屏障（b l o o d-b r a i n b a r r i e r，B B B）及血液-肿瘤屏障（b l o o d-t u m o r b a r r i e r，B T B），脑部肿瘤患者很少能从药物治疗中获益，特殊的结构导致药物难以渗透至脑部，无法达到有效治疗浓度，同时也为临床前研究带来很大的障碍。B B B位于中枢神经系统微血管，由单层连续无孔的内皮细胞组成，将大脑从循环血液中分离出来。功能性 B B B由中枢神经系统内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元等共同构成，保护大脑免受血源性毒素的侵害，供应大脑物质代谢及调节中枢神经系统稳态 1 2。内皮细胞通过连续的紧密连接蛋白紧紧相连，并表达 P-糖蛋白（P-g l y c o p r o t e i n，P-g p）和乳腺癌抵抗蛋白（b r e a s t c a n c e r r e s i s t a n c e p r o-t e i n，B C R P）等外排转运蛋白，限制药物的渗入 1 3。转移至脑的癌细胞在大脑脉管系统中定植，诱导血管形成及重塑微环境，促进肿瘤的转移与生长。新形成的神经血管肿瘤单元被称为 B T B 1 4。尽管 B T B相较 B B B具有更高的渗透率，但增加的 P-g p 和 B C R P 等外排转运蛋白，仍限制药物的有效吸收 1 3。目前针对B B B与 B T B的研究还主要停留在啮齿动物模型中，临床上针对性的疗法有通过经颅聚焦超声、放射治疗等方法破坏 B B B/B T B结构，或者利用高渗透剂、特殊药物载体等提高药物有效渗透吸收率，但疗效有待进一步提升。3表皮生长因子受体（epidermal growth factor recep-tor，EGFR）突变与脑转移E G F R是 N S C L C中首个被报道可靶向的肿瘤驱动因子，1 0%1 5%的白种人和 5 0%的亚洲肺腺癌患者存在 E G F R突变 1 5。不同驱动基因突变的患者具有向不同部位转移的倾向1 6，多篇报道1 7-1 9 支持 E G F R突变型患者在初次确诊或病情进展中更易发生脑转移。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r-t y r o s i n e k i n a s e i n h i b i t o r，E G F R-T K I）对 B B B的渗透性较差 2 0，这也是接受 E G F R-T K I 治疗的患者脑转移累计发生率上升原因之一。尽管累计转移率升高，患者仍能从 E G F R-T K I 中获益 1 7-1 8。L i 等 2 1 报道 WN T 5 A在 E G F R突变型 N S C L C患者或伴脑转移患者样本中显著低表达，同时 WN T 5 A表达水平与患者预后呈正相关。WN T 5 A在 E G F R突变型肺癌细胞系中表达水平也较对照组低，过表达 WN T 5 A可显著抑制 E G F R突变型细胞的增殖、迁移和侵袭能力。在小鼠肺癌脑转移模型中，过表达 WN T 5 A可抑制 E G F R突变组小鼠脑转移瘤的发生与生长。机制研究表明，转录因子 E 2 F 1 直接结合 WN T 5 A启动子，在转录水平抑制 WN T 5 A表达，从而增加-c a t e n i n 活性与下游基因 C C D N 1，C D 4 4 和 Z E B 1 的表达，进而发挥促脑转移的生物学功能。E G F R突变可促进 N S C L C患者脑转移，更重要的是该类患者在疾病进展中脑