转录因子SIX2研究进展_崔静轩.pdf

第 43 卷 第 1 期 高 师 理 科 学 刊 Vol.43 No.1 2023 年 1 月 Journal of Science of Teachers College and University Jan.2023 文章编号：1007-9831（2023）01-0055-07 转录因子 SIX2 研究进展 崔静轩1，龚治安1，张伟伟1，2，邵淑丽1，2，李铁1，2（齐齐哈尔大学 1.生命科学与农林学院，2.抗性基因工程与寒地生物多样性保护黑龙江省重点实验室，黑龙江 齐齐哈尔 161006）摘要：SIX2是SIX转录因子家族的成员，对多种组织的发育具有重要的作用近年来的研究发现，SIX2在肾脏早期发育中调节细胞的增殖和凋亡，保持后肾间充质祖细胞处于未分化状态，从而实现肾脏细胞的自我更新 同时，SIX2在心脏、腭、颅面骨等组织器官发育中也发挥着调节性作用 此外，在肿瘤及癌症研究方面，SIX2被证明在参与肿瘤的形成过程、调控肿瘤细胞干性方面发挥作用总结了SIX2基因在组织器官发育及相关疾病、癌细胞干性、神经系统发育等方面的最新研究进展，为该基因和家族的深入研究提供了新的思路 关键词：SIX2；肾脏发育；癌症；神经系统 中图分类号：Q1 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1007-9831.2023.01.012 Recent advances of transcription factor SIX2 CUI Jingxuan1，GONG Zhian1，ZHANG Weiwei1，2，SHAO Shuli1，2，LI Tie1，2（1.School of Life Sciences，Agriculture and Forestry，2.Heilongjiang Provincial Key Laboratory of Resistance Gene Engineering and Protection of Biodiversity in Cold Areas，Qiqihar University，Qiqihar 161006，China）A Abstractbstract：SIX2 is a member of the SIX transcription factor family and has important effects for the development of a variety of tissuesRecent studies have found that SIX2 regulates cell proliferation and apoptosis in early kidney development，keeping metanephric mesenchymal progenitor cells in an undifferentiated state，thereby achieving self-renewal of kidney cellsAt the same time，SIX2 also plays a regulatory role in the development of other tissues and organs such as the heart，palateand craniofacial bones In addition，SIX2 has also been shown to play a role in the process of tumor formation and regulation of tumor cell stemness in cancer and cancer researchThe latest research progress of SIX2 gene in tissue and organ development and related diseases，cancer cell stemness，and nervous system development is summarized，which provides a new idea for the in-depth study of this gene and family K Key wordsey words：SIX2；kidney development；cancer；nervous system 转录因子 SIX2（sine oculis-related homeobox 2）是 SIX 转录因子家族成员之一，首次在脊椎动物肢体肌腱和果蝇基因（sine oculis）1的同源性克隆中被发现，且同源结构域与相应果蝇基因具有广泛的相似性 SIX转录因子家族在脊椎动物中共有 6 个成员（SIX1-6），每个 SIX 蛋白包含一个含 DNA 结合螺旋-转角-螺旋基序的同源盒核酸识别结构域（HD）和一个与蛋白间相互作用调节有关的邻近 SIX 结构域（SD）研究表明，SIX2 在胚胎器官形成、出生后细胞周期控制以及肿瘤发生过程中扮演重要角色，也可以调节哺乳动物心脏2、颚以及颅面骨发育，并可以作为 HOXA2 的下游靶基因调节肾脏祖细胞的自我更新同时，SIX2 收稿日期：2022-08-29 基金项目：黑龙江省自然科学基金项目（LH2021C099）；齐齐哈尔大学研究生创新科研项目（YJSCX2022024）作者简介：崔静轩（1999-），女，黑龙江大兴安岭人，在读硕士研究生，从事肌细胞增殖与分化研究E-mail： 通信作者：李铁（1973-），男，黑龙江齐齐哈尔人，高级实验师，硕士，从事分子细胞学研究E-mail： 56 异常表达会促进肾母细胞瘤（Wilmstumor胞干性此外，SIX2 也具有促进胰腺神经细胞6等功能本文主要从 SIX2方面阐述其研究进展，为该基因的深入研究提供新的思路1 SIX2 基因概述 人类 SIX2 基因（NM_016932.5图 1）：N-末端的结构域（N terminal异构体 DNA 结合结构域（homeobox DNA binding domainNT 结构域主要参与核定位，但是该结构域在家族成员之间差异较大的一个真核蛋白家族，该结构域用于蛋白质助因子结合介导转录激活；HD 区是序列比较保守的区域列特异性方式与 DNA 结合，参与真核增强 SIX2 作为转录因子的功能，并用于稳定2 SIX2 与肾脏发育及肾脏相关疾病的关系转录因子 SIX2 是肾脏发育中的重要调节因子之一脏中表达，且被确定为胚胎肾帽状小鼠肾脏中 SIX2 的低表达可导致间质细胞过早异位分化和肾癌的干性、肾母细胞瘤的干性等相关2.1 SIX2 在肾脏早期发育中调节细胞的增殖和凋亡肾单位是肾脏的基本功能单位，转录因子 SIX2 在小鼠和人类肾脏发育的表达在维持自我更新的 NPs 中，SIX2在成年小鼠肾脏中未检测到表达在小鼠肾脏发育过程中位肾泡，祖细胞迅速消失；在肾发生阶段的缺失引起 NPs 整体和早发性自我更新丧失和过早分化发现，单个肾元祖细胞内的 SIX2 水平与细胞周期长度的变化相关胞中，SIX2 水平较低此外，在对低剂量药物诱导后在产生肾元细胞的不同区域方面具有多能性对 SIX2 调控肾细胞发育机制的研究表明之间可能存在协同作用，并通过典型的尿管上皮细胞中，Wnt9b 的表达水平较分支端下方的输尿管上皮细胞低到 Wnt4/Pax8 诱导标记物 因此，SIX2mesenchyme，MM）细胞增殖，抑制细胞凋亡过抑制 GSK3 表达激活 Wnt 信号通路BMP4，SIX2 的表达量增加，协同 SIX2 高 师 理 科 学 刊 Wilmstumor，WT）3发生，并维持肝癌、乳腺癌以及非小细胞癌等也具有促进胰腺 细胞的成熟4-5，保护早期受损伤的多巴胺（SIX2 在肾脏以及其它组织发育过程，肿瘤癌症进展过程以及神经系统发育为该基因的深入研究提供新的思路 NM_016932.5）位于 2 号染色体 2p21 上，编码 291 个氨基酸N terminal，NT）、SIX 结构域（SIX protein-protein interaction domainhomeobox DNA binding domain，HD）、C-末端结构域（C terminal但是该结构域在家族成员之间差异较大；SD 结构域是在该结构域用于蛋白质-蛋白质相互作用，但其中缺乏内在的激活结构域区是序列比较保守的区域，可能以单体或同源或异源二聚体的形式参与真核生物转录调控和关键发育过程；CT 区包含功能性激活结构域并用于稳定 HD 结构域和目标识别位点之间的相互作用图 1 转录因子 SIX2 的结构域 与肾脏发育及肾脏相关疾病的关系 是肾脏发育中的重要调节因子之一，已经有研究证明 SIX2 仅在胎儿发育的过程中在肾状间充质（cap mesenchyme，CM）内肾元祖细胞池的关键调节因子的低表达可导致间质细胞过早异位分化和肾脏发育不全此外，肾母细胞瘤的干性等相关81808 在肾脏早期发育中调节细胞的增殖和凋亡，是由间充质祖细胞群体在肾脏器官发生过程中重复产生的在小鼠和人类肾脏发育的多能肾元祖（Nephron progenitor，NP）和后肾间充质的一个亚群中SIX2 起到核心作用，且在整个肾脏发育过程中都保持着这种表达在小鼠肾脏发育过程中，SIX2 的缺失导致输尿管芽背侧在肾发生阶段，SIX2 通过抑制肾元祖细胞的分化，促进其自我更新整体和早发性自我更新丧失和过早分化，从而使肾脏器官的大小发生改变水平与细胞周期长度的变化相关，在肾元细胞形成部位周期较快的在对低剂量药物诱导后的 SIX2 阳性细胞进行分析时不同区域方面具有多能性 调控肾细胞发育机制的研究表明，SIX2 可能是 Wnt9b 介导的诱导信号靶点通过典型的 Wnt 信号通路调控肾元祖细胞进而影响肾脏的表达水平较分支端下方的输尿管上皮细胞低，并且在 SIX2SIX2 是 Wnt 信号通路相关的生物标志物12，可促进后肾间充质抑制细胞凋亡，维持 MM 细胞的未分化状态此外信号通路，与促进细胞增殖相对应，随着 LiCl 浓度的增加SIX2 诱导 MM 细胞增殖和凋亡13（见图 2）第 43 卷 乳腺癌以及非小细胞癌等多种癌细（Dopaminergic，DA）能肿瘤癌症进展过程以及神经系统发育个氨基酸，具有 4 个结构域（见protein interaction domain，SD）、同源C terminal，CT）其中，结构域是在 HD 结构域 N-端发现缺乏内在的激活结构域，需要与辅可能以单体或同源或异源二聚体的形式通过序含功能性激活结构域，可以结构域和目标识别位点之间的相互作用 仅在胎儿发育的过程中在肾内肾元祖细胞池的关键调节因子7，在SIX2 还被证明与肾细胞是由间充质祖细胞群体在肾脏器官发生过程中重复产生的 研究发现，后肾间充质的一个亚群中且在整个肾脏发育过程中都保持着这种表达，但是的缺失导致输尿管芽背侧（皮质）形成异促进其自我更新 相反，SIX2使肾脏器官的大小发生改变9 Short10等研究肾元细胞形成部位周期较快的 CM 细时发现，单个肾元祖细胞介导的诱导信号靶点11，且 Wnt9b 和 SIX2脏发育进程在 SIX2+输SIX2 后代细胞中首次观察促进后肾间充质（metanephric 此外，有研究发现，LiCl 通浓度的增加，-catenin，BMP3，第1期 崔静轩，等：转录因子SIX2研究进展 57 图 2 SIX2 调控肾脏发育中细胞增殖的分子机制 2.2 SIX2 与肾脏肿瘤癌症相关 转录因子SIX2在CM中表达，为CM的自我更新提供了关键机制，并在肾母细胞瘤芽基中持续活跃14 在人肾母细胞瘤（WiT49）细胞中，过表达 SIX2 会抑制 TGF/LEF 依赖的典型 WNT 信号，显著增强该细胞非锚定生长和早期细胞增殖过程，并可能改变 WNT/-catenin 信号转导的平衡，使其偏离分化途径而转向干细胞存活