儿童急性血源性骨髓炎全身抗生素治疗_邸佳琛.pdf

346Vol.31,No.4Feb.2023中国矫形外科杂志Orthopedic Journal of China第 31 卷 第 4 期2 0 2 3 年 2 月综述儿童急性血源性骨髓炎全身抗生素治疗邸佳琛1，2，时培晟1，高秋明1*（1.解放军联勤保障部队第九四医院创伤骨科，甘肃兰州 730050；2.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000）摘要：急性血源性骨髓炎（acute hematogenous osteomyelitis,AHO）是儿童骨关节感染中最常见的类型之一。及时准确的诊断和早期有效的抗菌治疗是获得良好预后的关键。抗生素的合理使用在该病的治疗中扮演着重要角色。有关抗生素的选择、给药方式及用药疗程等方面，需根据当地的流行病学及耐药模式、疾病的严重程度、致病菌毒力、患儿的基础疾病与免疫状态及其对治疗的反应等诸多因素进行个体化制定。此外，在过去的十几年里，该病的流行病学发生了迅速变化，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）引起的感染，对治疗提出了新的挑战。关键词：骨髓炎，儿科，抗生素，治疗，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌中图分类号：R681.2文献标志码：A文章编号：1005-8478（2023）04-0346-05Systemic antibiotic treatment for acute hematogenous osteomyelitis in children/DI Jia-chen1,2,SHI Pei-sheng1,GAO Qiu-ming1.1.Department of Traumatic Orthopedics,The940thHospital,Joint Logistic Support Force of PLA,Lanzhou730050,China;2.FirstClinical Medical College,Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou730000,ChinaAbstract:Acute hematogenous osteomyelitis(AHO)is one of the most common types of bone and joint infection in children,whichshould be accurately diagnosed on time and treated early with effective antibacterial drugs to achieve good prognosis.The rational use of antibiotics plays an important role in the treatment of this disease.The choice of antibiotics,the mode of administration and the course of treatment should be individualized according to the local epidemiology and drug resistance model,the severity of the disease,the virulence ofpathogenic bacteria,the underlying diseases and immunity of children and their response to treatment.In addition,the epidemiology of thedisease has changed rapidly in the past decade,especially the infection caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA),which poses a new challenge to the treatment.Key words:osteomyelitis,pediatrics,antibiotics,treatment,methicillin-resistant Staphylococcus aureus急性血源性骨髓炎（acute hematogenous osteomyelitis,AHO）是 儿 童 最 常 见 的 肌 肉 骨 骼 系 统 感染1，2。近年来，该病在儿科人群中的发病率呈上升趋势3。临床医师需高度警惕该病的发生，对疑似AHO 的儿童进行及时准确的诊断，并及早实施经验性抗菌治疗，以避免严重后遗症的发生4，5。在儿童AHO 的治疗中，抗生素的合理使用至关重要，但有关抗菌药物的选择、给药途径、用药疗程等问题尚未达成统一意见。此外，伴随诊治技术的不断发展，对于大多数病情不复杂的儿童 AHO 是否有必要沿用传统的长期静脉疗法有待进一步商榷。本文结合近年来的高质量研究和有关临床实践指南，对儿童 AHO 全身抗生素治疗的研究进展综述如下。1经验性抗生素治疗儿童 AHO 的初始抗生素治疗往往是在明确病原体及其药敏结果之前经验性制定的。经验性抗菌治疗的实施需综合考虑当地的流行病学、患者年龄及其潜在疾病与免疫状况等诸多因素。金黄色葡萄球菌是各年龄段儿童 AHO 中最常见的病原体，经验性抗生素治疗应将其覆盖在内6。在甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（methicillin-sensitivestaphylococcus aureus,MSSA）流行率90%的地区，第一代头孢菌素和抗葡萄球菌青霉素是治疗的良好选择，同时患儿的耐受性较好；在甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA）流行率10%的地区，如果克林霉素耐药金黄色葡萄球菌流行率10%，应首选克林霉素。否则，万古霉素可能是更好的选择7。呼吸道病原体如化脓性链球菌和肺炎链球菌是除金黄色葡萄球菌外另DOI:10.3977/j.issn.1005-8478.2023.04.12作者简介：邸佳琛，在读硕士研究生，研究方向：骨感染，（电话）13313250868，（电子信箱）*通信作者：高秋明，（电话）13209313265，（电子信箱）347中国矫形外科杂志Orthopedic Journal of ChinaVol.31,No.4Feb.2023第 31 卷 第 4 期2 0 2 3 年 2 月一类导致儿童 AHO 的常见病原体；此外，金格杆菌在 4 岁以下儿童 AHO 中愈发常见8。当怀疑感染上述病原体时，-内酰胺类抗生素应列为首选9，10。无乳链球菌和其他革兰氏阴性菌是 2 个月以下儿童发生 AHO 的常见原因，可以考虑选用苯唑西林/头孢唑林和庆大霉素进行经验性覆盖3。在患有其他疾病或免疫功能不全的儿童 AHO中，不常见/非典型的病原体可能是致其感染的主要原因。沙门氏菌是镰状细胞病患儿发生 AHO 的常见致病菌，尤其是非典型血清型（鼠伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、霍乱沙门氏菌）11，12。有学者认为胃肠道的微小梗塞会导致沙门氏菌（或其他革兰氏阴性菌）菌血症，并最终导致感染13。沙门氏菌引起的骨髓炎常需选用第三代头孢菌素或氟喹诺酮类抗生素进行治疗7。此外，水痘皮损经常重叠 A 组链球菌感染，铜绿假单胞菌可能是足部穿刺伤后发生骨髓炎的原因，而真菌可能会进一步攻击免疫功能不全的儿童1。在明确病原体及其抗生素敏感性后，应根据检测结果适当调整用药。对于培养结果显示为阴性的儿童AHO，在排除其他病原体感染的危险因素后，可选用针对革兰氏阳性菌的抗生素进行治疗14。2给药途径传统上，AHO 患儿需接受数周的静脉抗生素治疗，当病情显著改善后过渡到口服给药。目前，该方案在 MRSA 或杀白细胞素（panton-valentine leukocidin,PVL）阳性金黄色葡萄球菌感染率高的地区、病情严重以及婴儿（38.4或 CRP100 mg/L，往往意味着需要进行更长时间的静脉治疗。最近的研究表明，CRP 在帮助确定儿童 AHO 转向口服给药的时机中扮演着重要角色。在圣地亚哥瑞迪儿童医院，将患儿体温降低、疼痛缓解、功能恢复及血清 CRP3 个月且免疫功能正常的 AHO 患儿，在 24 d 的静脉治疗后便过渡到口服给药，除 5 例患儿失访外，余均未见感染复发20。值得注意的是，该研究虽未将 CRP 作为转变给药途径的指标，但却将其视为停用抗生素的指导标准。3用药疗程一般而言，儿童 AHO 的抗生素治疗总疗程最短为 34 周。对于复杂或高风险的 AHO，通常需要延长用药时间，此类患儿的特点包括6：（1）耐药或特殊病原体（如 MRSA、PVL 阳性金黄色葡萄球菌或沙门氏菌）所致感染；（2）年龄5 周）的儿童应慎重考虑24。法国最近的一项研究显示，对大多数儿童 AHO 来说，15 d 的抗生素治疗就足够了25。目前，关于儿童 AHO 抗生素用药的总疗程尚存争议。虽然对于大多数病情不复杂的 AHO 患儿来说，短期抗生素治疗通常是安全可靠的，但有关新生儿、免疫功能低下、营养不良以及镰状细胞病患儿短程用药的证据仍较缺乏。针对此类患儿，现阶段采用传统的抗菌方案可能更为合理。此外，当 AHO 合并其他感染导致 CRP 水平恢复缓慢时，适当延长用药时间也有助于更为有效地控制感染，降低复发风险。4MRSA 感染的治疗当今时代，MRSA 所致骨髓炎在儿科人群中愈发常见。此外，产生 PVL 的金黄色葡萄球菌也逐渐出现在临床病例中26。MRSA 的流行不仅使抗生素治疗方案发生了改变，而且严重影响了预后。相较于其他病原体，MRSA AHO 更具侵袭性和复杂性，患儿往往体温及炎症标志物水平更高、住院时间更长、手术清创概率大幅增加27，28。同时还可能伴随有各种并发症，如多器官功能衰竭、深静脉血栓形成、败血症肺栓塞、多灶性感染、骨膜下脓肿及骨折等2931。在 MRSA-AHO 中，克林霉素和万古霉素作为治疗 MRSA 感染的经典药物，目前仍为一线选择。美国传染病学会（Infections Diseases Society of America,IDSA）MRSA 感染治疗指南建议32：克林霉素应考虑用于耐药风险低且病情稳定的儿童 AHO 的经验性治疗；对于病情严重的患儿，以及克林霉素耐药普遍存在的地区，应首选万古霉素。目前关于万古霉素治疗儿童 AHO 的最佳剂量、频率及最适血药谷浓度等研究相对有限。IDSA MRSA 治疗指南建议32：对于患有严重或侵袭性 AHO 的患儿，可静脉注射万古霉素 15 mg/（kg次）、1 次/6 h，且血药谷浓度应维持在 1520 mg/L。但应注意，在整个治疗过程中要密切监测不良反应，特别是急性肾损伤。当因细菌耐药或不良反应等导致上述药物无法使用时，利奈唑胺、达托霉素及头孢洛林酯是可靠的替代品。利奈唑胺对革兰氏阳性菌有良好的抗菌活性，已被有效地用于儿童 AHO 的治疗33。值得注意的是，该药具有潜在毒性（如骨髓抑制、周围神经病变、视神经炎等）且价格相对昂贵。多项研究报道了使用达托霉素对儿童 MRSA-AHO 的成功治疗3436。最近的一项多中心随机对照试验表明，与对照药物治疗组相比，接受达托霉素治疗的 AHO 患儿获得了同样满意的疗效37。头孢洛林酯是一种独特的-内酰胺类抗生素，具有抗 MRSA 活性。目前，关于该药用于 MRSA-AHO 的证据仅限于病例报告38。除上述药物外，新型长效脂糖肽类抗生素如达巴万星和奥利万星也显示出治疗 MRSA 感染的初步疗效39。关于 MRSA-AHO 的给药途径及治疗疗程等相关问题，ESPID 指南指出6：对于 MRSA 所致儿童AHO，建议进行长疗程的静脉抗生素治疗（通常为46 周），当考虑停药时，患儿大多数症状应消失且CRP 水平恢复正常。