多光谱光声层析技术在肿瘤学中的应用进展_郑怡雯.pdf

第 41 卷第 6 期2022 年 12 月Vol.41,No.6Dec.,2022声学技术Technical Acoustics多光谱光声层析技术在肿瘤学中的应用进展郑怡雯，刘梦瑶，姜立新(上海交通大学医学院附属仁济医院超声医学科，上海 200127)摘要：多光谱光声层析技术是一种新兴的光声成像技术，兼具光声断层扫描和多光谱成像的优点。该成像技术需要利用内源性和外源性光声成像对比剂进行成像。成像时，激光发射器发射多个波长的激光束照射组织，组织发生热弹性膨胀并产生超声波，将超声换能器接收的光声信号进行后处理，分解光谱信息并重建图像。目前，多光谱光声层析技术已广泛用于多种肿瘤的研究。文章着重介绍光声成像对比剂和多光谱光声层析技术的发展近况以及在临床转化中取得的研究进展。关键词：多光谱光声层析技术；对比剂；肿瘤中图分类号：R445.1 文献标志码：A 文章编号：1000-3630(2022)-06-0854-08Advances in the application of multispectral optoacoustic tomography in oncologyZHENG Yiwen,LIU Mengyao,JIANG Lixin(Department of Ultrasound，Ren Ji Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200127，China)Abstract:Multispectral optoacoustic tomography is an emerging photoacoustic imaging technology,which combines the virtues of both photoacoustic tomography and multispectral imaging.This imaging technology requires the use of photoacoustic imaging contrast agents,which can be divided into endogenous and exogenous categories.During imaging,the laser emitter emits laser beams of multiple wavelengths to irradiate the tissue,which produces thermoelastic expansion and ultrasonic waves.The image post-processing algorithm processes the photoacoustic signals received by ultrasonic transducers,decomposes spectral information and reconstructs the image.At present,multispectral photoacoustic tomography has been widely used to study several kinds of tumors.This review focuses on the recent advances and clinical translation of photoacoustic imaging contrast agents and multispectral photoacoustic tomography.Key words:multispectral optoacoustic tomography;contrast agent;tumor0引 言多光谱光声层析技术(Multispectral Optoacoustic Tomography,MSOT)是一种新兴的光声成像技术，结合了多光谱成像(Multispectral Imaging)和光声断层扫描(Photoacoustic Tomography,PAT)的技术原理，兼具纯光学成像的高分辨率和纯声学成像的高穿透深度特点。MSOT能够凭借内源性发色团的特征吸收光谱分离各自的光声信号，通过后处理算法将物质的空间分布在图像上显示出来，反映组织代谢或其他功能信息。外源性对比剂的引入则进一步加强了MSOT的成像能力。在临床实践中，肿瘤成像常用的影像学检查包括超声、X 线、CT、MR、PET，它们或者在分辨率上有所欠缺，或者需要引入放射性药物才能反映功能信息。相比之下，MSOT具有实时、简便、无辐射的显著优势，在肿瘤学领域展现了良好的应用前景。本文将对其在肿瘤学中的应用及临床转化研究进展进行综述。1光声成像技术1.1光声成像原理光声成像技术(Photoacoustic Imaging,PAI)是基于光声效应开发的非侵入性、无电离辐射的成像技术，但直到20世纪70年代随着激光发射器的性能取得突破1，PAI才被引入生物组织成像领域，之后在仪器、图像算法、分子成像、功能成像方面不引用格式：郑怡雯,刘梦瑶,姜立新.多光谱光声层析技术在肿瘤学中的应用进展J.声学技术,2022,41(6):854-861.ZHENG Yiwen,LIU Mengyao,JIANG Lixin.Advances in the application of multispectral optoacoustic tomography in oncologyJ.Technical Acoustics,2022,41(6):854-861.DOI:10.16300/ki.1000-3630.2022.06.010收稿日期:2022-08-11;修回日期:2022-09-14基金项目:国家自然科学基金(82171936)资助项目。作者简介:郑怡雯(1997)，女，江苏苏州人，硕士研究生，研究方向为胰腺癌细胞分子可视化影像学研究。通信作者:姜立新，E-mail：jinger_第 6 期郑怡雯等：多光谱光声层析技术在肿瘤学中的应用进展断取得进展。其基本原理如下：当生物组织接受短脉冲激光照射时，具有光吸收特性的分子内部的发色基团将吸收一定的光能，使电子由低能级跃迁至激发态，激发态并不稳定，处于激发态的电子具有跃迁回基态的倾向，在跃迁过程中释放出的能量部分转化为热能，引起组织局部升温并产生热弹性膨胀，膨胀产生的压力以声波形式传播，由超声换能器接收，再经信号处理形成图像2。1.2光声成像的主要模式根据光学照射方式和声学探测方式的不同组合，研究人员开发出多种配置，以实现微观、介观、宏观的不同尺度成像。PAI主要的成像模式包括光声显微镜(Photoacoustic Microscopy,PAM)、光声断层扫描(Photoacoustic Tomography,PAT)和光声内窥镜(Photoacoustic Endoscopy,PAE)。不同光声成像配置之间实质上是分辨率和探测深度的博弈，它们的应用场景与观察对象有关。PAM成像时使用聚焦的光束激发感兴趣区域，产生的声波由声学透镜聚焦后传入高频超声换能器。由于组织表面通常不光整，当采集较大区域的信息时，必须进行机械转换，即根据不同区域调整系统焦点，获得多幅图像后再进行拼接。PAT成像时使用未聚焦的光束，由放置在多个角度的具有扫描功能的超声换能器阵列检测光声信号，不同深度组织反馈的光声信号到达换能器存在先后，通过时间分辨率技术获得不同层析面的光声信号并进一步重建图像3-4。PAT的横向分辨率是几百微米，因其通过探测较低频超声信号来成像，受声衰减影响相对较小，探测深度可达6 cm5，结合线阵、曲面线阵、半球形阵列等多种几何形状的换能器，PAT能更好地适应器官成像需求。PAM根据光学焦点和声学焦点聚焦程度不同，又可分为光分辨率光声显微镜(OR-PAM)和声分辨率光声显微镜(AR-PAM)。PAE是基于PAM和PAT研发的内镜技术，主要用于胃肠道及血管内的检查。其发展和应用还有赖于声学耦合及探头小型化技术的更多突破6。1.3多光谱光声层析技术尽管PAI具备上述优点，但单一激发波长下的光声成像无法区分组织中的不同吸光成分7。多光谱光声层析技术将多光谱成像与光声断层扫描相结合，利用多个波长的光束照射组织，并借助不同物质的特征吸收光谱分离混叠的信号。在获取三维容积图像时，则可以利用采集的信息通过背投算法重建图像，对每个体素中混叠的光谱数据进行拆分，在三维空间实现组织信息的定位和定量8，并可通过算法进一步为不同发色团赋上伪彩，在x-y、x-z、y-z三个正交平面上通过最大密度投影(Maximal Intensity Projection,MIP)实时显示组织三维图像。MSOT评估白血病临床前模型中的小鼠股骨髓血氧饱和度如图1所示。图1(a)展示了MSOT inVision 256-TF光声成像设置，小鼠如图中橙色虚线框中所示方法固定，然后放置在扫描仪中进行成像。扫描范围包括双侧股骨(红色容积；中间帧用绿色轮廓表示)。根据HbO2和HHb特征吸收光谱选择波长。图1中(b),(d)和(c),(e)分别显示715 nm、880 nm处的光声图像与相应噪声图像的体积堆栈9。MSOT兼具纯光学成像的高分辨率和纯声学成像的高穿透深度的特点，其本质上是基于激光成像的时空和光谱分辨率与超声成像出色的深度渗透性相结合，能图1 MSOT评估白血病临床前模型中的小鼠股骨髓血氧饱和度9Fig.1 Photoacoustic-based oxygen saturation assessment of murine femoral bone marrow in a preclinical model of leukemia98552022 年声学技术够实时获取功能和解剖学信息，为研究实体肿瘤的病理生理特点及引导肿瘤治疗提供了一种新的技术手段。在激发波长方面，目前用于生物组织光声成像的主要是近红外光(Near Infrared,NIR)，并可进一步分为近红外一区(NIR-)和近红外二区(NIR-)。相较于传统可见光的生物成像，NIR-PAI可以实现更大的穿透深度、更高的信噪比及对比度，这有助于提高空间分辨率10。2光声成像对比剂MSOT及其他光声成像技术在成像时需要使用对比剂，主要目的是增加观察区域的对比度，分为内源性和外源性两大类。2.1内源性对比剂内源性对比剂是生物组织中固有的吸光剂，种类相对较少，主要包括血红蛋白11、黑色素12、脂质5、胶原蛋白13、胆红素14、水15以及 DNA 和RNA16等。肿瘤代谢及其行为由细胞内因素及肿瘤微环境中的代谢产物调节，在肿瘤发生发展过程中会出现多种分子水平上的改变，其中一些分子产生的光声信号改变就是内源性对比剂用于肿瘤光声成像的基础。在实体肿瘤生长过程中，内部的血管生成异常且功能失调17，异常的脉管系统使肿瘤内部的氧气及营养物质输送不足，并且影响后续治疗期间向目标肿瘤组织输送药物。了解肿瘤的血流状况，特别是监测氧合水平和血管密度，对揭示肿瘤的病理生理特点和评估肿瘤治疗，特别是抗血管生成治疗的潜在效果具有十分重要的意义。氧合血红蛋白(HbO2)和脱氧血红蛋白(HbR)在650950 nm波长范围内各自具有特征吸收光谱。图 1(f),(g)展示了800nm处HbO2和HHb图像及SO2图像的非混合轴位图像，图1(h)则是SNR掩蔽的800 nm处SO2图像。图1(i),(j)则比较了第4天和第11天的生物荧光图像，显示随着疾病进展，小鼠股骨中细胞植入增加(图片底部时间轴为成像时间点，蓝色圆圈表示光声成像，绿色菱形表示生物荧光成像)9。通过测量HbO2与HbR的光谱信号，光声断层扫描可以量化单根血管内的HbO2与HbR浓度、计算单根血管内的血氧饱和度(SO2)、显示血管结构、判断血流速度18。MSOT能够实现肿瘤内部非典型血管生长以及血氧饱和度的可视化