多金属氧酸盐纳米复合材料在肿瘤诊疗中的应用_梁敏敏.pdf

第52卷 第1期2 0 2 3年 2月Vol.52，No.1Feb.，2 0 2 3上海师范大学学报（自然科学版）Journal of Shanghai Normal University（Natural Sciences）多金属氧酸盐纳米复合材料在肿瘤诊疗中的应用梁敏敏，郑巨添，林焦敏，杨仕平*（上海师范大学 化学与材料科学学院，上海 200234）摘 要：多金属氧酸盐（POMs）又称金属氧簇，具有多种多样的结构和丰富的物理化学性质，被广泛应用于肿瘤的诊断和治疗研究.然而，纯无机的POMs往往存在毒性高和体内易解离等缺点，限制了其进一步的临床应用.近年来，将POMs与有机物杂化组装成POM纳米复合材料成为研究的热点.无机-有机杂化的POM纳米复合材料不仅能够提高POMs的稳定性和生物兼容性，同时能够改善其细胞穿透能力和肿瘤靶向性（EPR效应），在肿瘤诊疗方面具有广阔的应用前景.文章简要介绍了POM纳米复合材料在肿瘤诊疗方面的应用，包括磁共振成像（MRI）、光声成像（PAI）、光热治疗（PTT）、化学动力学治疗（CDT）、放射治疗（RT）和多模态成像引导联合治疗等.关键词：多金属氧酸盐（POMs）；POM基纳米复合材料；癌症诊疗；联合疗法中图分类号：O 614 文献标志码：A 文章编号：1000-5137（2023）01-0076-08Polyoxometalate-based nanomaterials for cancer diagnosis and therapyLIANG Minmin，ZHENG Jutian，LIN Jiaomin，YANG Shiping*（College of Chemistry and Materials Science，Shanghai Normal University，Shanghai 200234，China）Abstract：Polyoxometallates（POMs），also known as metal oxygen clusters，can be used for diagnosis and therapy of cancer due to the diversity of its structure and properties.However，the high toxicity and in vivo dissociation of POMs limit their further clinical application.In recent years，the assembly of POMs and organic molecules/polymers into hybrid POM nanomaterials has become one of the research hot topics.Inorganic-organic hybrid POM nanocomposites can not only improve the stability and biocompatibility of POMs，but also improve their cell penetration ability and tumor targeting（EPR effect），showing broad application prospects in tumor diagnosis and treatment.In this paper，we briefly summarize the application of POM nanomaterials DOI：10.3969/J.ISSN.1000-5137.2023.01.011收稿日期：2022-07-15基金项目：国家自然科学基金（91959105）；上海市自然科学基金（21ZR1446700）作者简介：梁敏敏（1998），女，硕士研究生，主要从事多金属氧酸盐纳米复合材料在癌症诊疗方面的研究.E-mail：*通信作者：杨仕平（1968），男，教授，主要从事纳米材料的生物应用及其功能配合物应用方面的研究.E-mail：引用格式：梁敏敏，郑巨添，林焦敏，等.多金属氧酸盐纳米复合材料在肿瘤诊疗中的应用 J.上海师范大学学报（自然科学版），2023，52（1）：7683.Citation format：LIANG M M，ZHENG J T，LIN J M，et al.Polyoxometalate-based nanomaterials for cancer diagnosis and therapy J.Journal of Shanghai Normal University（Natural Sciences），2023，52（1）：7683.第1期梁敏敏，郑巨添，林焦敏，等：多金属氧酸盐纳米复合材料在肿瘤诊疗中的应用in the diagnosis and therapy of cancer，including magnetic resonance imaging（MRI），photoacoustic imaging（PAI），photothermal therapy（PTT），chemodynamic therapy（CDT），radiotherapy（RT）and multi-mode image-guided combination therapy.Key words：polyoxometalates（POMs）；POMbased nanomaterials；cancer diagnosis and therapy；combination therapies0 引 言 癌症是世界上最恶性的疾病之一，几乎对人体的任何部位都有危害，会导致严重的健康问题1.多金属氧酸盐（POMs）是由高价的过渡金属离子（如钒（V）、铌（Nb）、钼（Mo）、钨（W）等）与氧（O）组成的纳米级金属-氧簇，具有良好的稳定性和优异的电子接受、转移能力2.并且POMs在结构和性质上具有丰富的多样性，被广泛应用于磁学、光电、催化、生物学、医药学等领域3-5，尤其是POMs在肿瘤诊断和治疗方面的应用潜力引起了人们广泛的关注.然而，由于表面的负电荷结构和高氧化还原特性，大多数POMs在生理条件下表现出较差的生物相容性，其在细胞内的渗透性也较差，不易从体内排泄或排出，更限制了其实际应用6-7.近年来，为了提高POMs的生物相容性，拓展其在肿瘤诊断和治疗方面的应用，许多课题组研究了基于POM的有机-无机杂化材料POM纳米复合材料.将有机分子/聚合物与无机的POMs制备成纳米复合材料，可以提高其稳定性、生物兼容性，改善其细胞穿透能力和肿瘤靶向性（EPR效应）等8-10.由于有机分子/聚合物的多样性和可调控性，POM纳米复合材料在结构和功能上具有更大的调控空间，从而在肿瘤的诊断和治疗方面提供了更良好的基础.1 POMs及其复合材料 1.1POMsPOMs具有众多的结构类型，可大致分为杂多酸、同多酸两大类.杂多酸是被多酸化学家们研究最多的一类POMs，是由多种不同的含氧酸根离子缩合反应而成的阴离子，具有多种不同的基本结构类型，包括Keggin型、Dawson型、Anderson型、Silverton型、Waugh型等11-12，如图1所示.其中，最为基础的2种类型为Keggin型 XM12O40 和Dawson型 X2M18O54（X为杂原子）.由这些基本的结构类型可以衍生出上万种不同的结构，并且它们还可以跟其他的金属离子自组装成具有独特的光、电、磁等物理化学性质的材料.同多酸是由同种含氧酸根离子通过缩合反应形成的较大的阴离子团簇.由于是同种含氧酸根离子形成的，具有较高的电荷，稳定性也较差，常被作为复杂多酸体系的基本单元，最具有代表性的同多酸为Lindqvist型 M6O19.近年来，POMs由于具有独特的纳米尺寸以及物理化学性质13（如氧化还原性、磁性和近红外（NIR）吸收等），在肿瘤诊断14和治疗方面15表现出优异的特性.然而，目前POMs在这方面的实际应用仍然受到许多限制，比如：POMs属于纯无机化合物，它们在较高剂量下通常表现出较大的毒副作用16；POMs表面往往带负电荷，且均匀分布着紧密堆积的氧原子，导致它们进入细胞内较困难.因此，如何克服以上不足，并拓展POMs在肿瘤诊断和治疗方面的应用成为当前多酸化学领域的研究热点之一.图1常见杂多酸结构类型772023年上海师范大学学报（自然科学版）J.Shanghai Normal Univ.（Nat.Sci.）1.2POM纳米复合材料将有机分子/高分子与POMs组装成纳米复合材料是解决以上POMs问题的有效策略.目前常用的制备POM纳米复合材料的策略有：1）静电相互作用：将带负电荷的POMs与带正电荷的有机分子/高分子组装成纳米复合材料17.常见的带正电的有机分子和高分子具有多种类型，比如有机胺盐、咪唑盐和吡啶盐等.通过静电自组装的策略在控制纳米粒子的尺寸、形貌等方面具有独特优势，从而制备适用生物应用的POM纳米复合材料.2）共价键修饰：POMs与有机配体通过强的共价键连接形成杂化材料.例如，HUANG等18利用二环己基碳二亚胺（DCC）脱水的方法，得到通过有机基团取代的Lindqvist型多酸.通过共价键在POMs上修饰有机的小分子配体或高分子，然后，再自组装形成具有特定尺寸和形貌的纳米复合物，也是一种制备POM纳米复合材料的有效策略.3）配位键修饰：与共价键修饰类似，配位键修饰主要是利用POMs与带金属离子的配合物，通过配位键的方法桥连在一起19.由于许多金属药物都是配合物，该策略为POMs与金属药物复合形成用于联合诊断或治疗的多功能纳米复合药物提供了良好的平台.具有有机-无机杂化的POM纳米复合材料在生理条件下通常具有更好的稳定性和生物相容性，同时细胞穿透能力和EPR效应也可以得到显著提高，更好地应用于肿瘤的诊断和治疗中.2 POM纳米复合材料在肿瘤诊疗上的应用 近年来，许多研究已将POM纳米复合材料广泛应用于肿瘤诊疗领域.这里主要介绍目前POM纳米复合材料在磁共振成像（MRI）、光声成像（PAI）、正电子发射型计算机断层显像（PET）、光热治疗（PTT）、化学动力学治疗（CDT）、放射治疗（RT）和多模态成像引导联合治疗等中的应用.2.1MRIMRI作为癌症诊断中最重要的医学成像技术之一，由于其空间分辨率高和无创性等优点，广泛应用在临床医学领域.目前应用最广泛的MRI造影剂是顺磁性钆（Gd）螯合物20，其可通过缩短水质子的纵向弛豫时间来实现更高的对比度，从而有效提高MRI的灵敏度.与传统的金属有机螯合物类似，无机POMs也可以与Gd3+配位形成Gd-POMs配合物作为MRI造影剂.ZHOU等21通过Gd基POM（GdSiW11）簇与亲水性聚合物之间的静电作用，制备了pH响应性纳米复合材料顺磁性多金属氧酸盐簇K13Gd（2-SiW11O39）2，如图2所示.由于纳米复合材料中含有较多大分子量的亲水性 GdSiW11，纳米复合材料在MRI方面表现出超强的纵向弛豫性.K13Gd（2-SiW11O39）2 表面具有较多负电荷，还可作为抗肿瘤药物阿霉素（DOX）的载体，在肿瘤微酸环境下响应释放.静脉注射后，通过MRI可观察到DOX在肿瘤部位富集.故K13Gd（2-SiW11O39）2作为一种新型的MRI与药物输送平台，提供了对肿瘤实时监测与局部治疗的策略.2.2PAIPAI是一种基于光声效应的生物医学成像技术，具有光学成像对比度高、声学成像穿透力强的特点.PAI不仅能够获得高分辨率的组织影像，同时还可以定量分析组织内部一系列生理参数的变化，从而实现功能成像.谷胱甘肽（GSH）是生物体内最重要的还原物质之一，在各种疾病和细胞功能中起着重要作用.通过先进的无创PAI对GSH进行精确定量，这对于部分GSH相关疾病的早期诊断、及时治疗至关重要，凸显了独特的具有可变NIR吸收的GSH敏感PAI探针的需求.