2023年ARB与代谢综合征（教学课件）.ppt

ARB的抗代谢综合征作用的抗代谢综合征作用 1 个以上心血管 风险因素 无额外心血管风险因素 其他心血管风险因素 腹型肥胖 血脂紊乱 代谢综合征 糖尿病 Framingham Offspring Study (men aged 18-74)多数高血压患者并非单纯的高血压 美国高血压学会美国高血压学会 高血压新定义高血压新定义2005 高血压的特征是一种进行性心血管系统综合征,由许多病因所致,造成结构和功能方面的改变,形成心脏及CV综合征 高血压是以血压升高为主,并有多种代谢异常的一种综合征 Michael Weber 中心性肥胖 合并以下4项中的2项 TG (150 mg/dl)HDL (40 100 mg/dl(5.6 mmol/l)IDF代谢综合征新标准代谢综合征新标准 （2005）男性(cm)女性(cm)北美 102 94 欧洲 94 80 南亚 90 80 中国 90 80 日本 85 80 代谢综合征人群心血管病死亡率增加代谢综合征人群心血管病死亡率增加 Laicka HM et al.JAMA 2002;288:2709-2716 15 10 5 0 0 2 4 6 8 10 12 随访随访(年年)累计心血管死亡率累计心血管死亡率(%)RR(95%Cl)3.55(1.98,6.43)有代谢综合征有代谢综合征 无代谢综合征无代谢综合征 代谢综合征的治疗代谢综合征的治疗 高血压 ACE 抑制剂 ARB 高血脂 PPAR激动剂 他汀类 空腹血糖升高 二甲双哌片 阿卡波糖 PPAR激动剂 阿司匹林 戒烟 AII对糖尿病的进展和相关并发症有紧密相关对糖尿病的进展和相关并发症有紧密相关 糖尿病糖尿病 Insulin-mediated glucose uptake 肌肉肌肉 脂肪细胞脂肪细胞 FFA Inflammatory Adipokines 肝脏肝脏 Glucose production Insulin production 粥样硬化粥样硬化 CAD,Stroke,Peripheral vascular disease 糖尿病肾病糖尿病肾病 Albumin excretion 糖尿病糖尿病 视网膜病视网膜病 VEGF neovascularization Diastolic dysfunction,interstitial fibrosis heart failure 心肌病心肌病 ADA(2004)指南推荐指南推荐 糖尿病患者应每年筛查微量白蛋白尿 糖尿病高血压患者血压控制目标应低于130/80mmHg T1DM伴MAU或临床显性蛋白尿者，无论是否伴高血压，ACEI均能延缓糖尿病肾病的进展；伴高血压的T2DM合并MAU，ACEI及ARB均能延缓糖尿病肾病进展至临床显性蛋白尿 伴高血压的T2DM若合并临床显性蛋白尿及肾功能不全(SCr1.5mg/dl即133mol/L)，ARB能延缓糖尿病肾病的进展 ESC对糖尿病高血压患者的对糖尿病高血压患者的 治疗建议治疗建议 2型糖尿病患者合并有高血压时，如果仅靠单药可以控制血压时首选ARB。Journal of Hypertension，2003 血管紧张素血管紧张素 II 激活作用激活作用 炎症炎症 氧化氧化 血栓血栓 血管增生和重塑血管增生和重塑 高血压高血压 PPAR 受体受体 ARB 拮抗作用拮抗作用 胆固醇转运胆固醇转运 ARB vs ACEI 阻断阻断RAS系统系统 血管紧张素原 非ACE途径(例如:糜蛋白酶)收缩血管 细胞生长 钠/水储留 交感神经激活 肾素 血管紧张素I 血管紧张素II ACE 咳嗽 血管性水肿 益处 缓激肽 非活性片段 扩张血管 抗增殖(激肽)醛固酮 AT2 AT1 ACEI ARB 核心受体核心受体 过氧化体增殖剂活化受体过氧化体增殖剂活化受体 肾脏肾脏 蛋白尿蛋白尿 胰腺胰腺 -细胞保护细胞保护 血管血管 动脉硬化动脉硬化 血压血压 脂肪细胞脂肪细胞 炎性因子炎性因子 抗炎因子抗炎因子 胰岛素作用下葡萄糖摄胰岛素作用下葡萄糖摄取，逆转代谢综合症取，逆转代谢综合症 PPAR 对疾病多方面的影响对疾病多方面的影响 降低血浆降低血浆FFA ARB化学结构 苯并咪唑核苯并咪唑核 亲脂性佷强亲脂性佷强 比氯沙坦至少强比氯沙坦至少强5倍倍 咪唑基 奥美沙坦奥美沙坦 N N N O Cl OH COOH N N O N N N NH N N N NH N N N NH N N N NH N N O O O O O O O O O O CH3 CH3 CH2 COCH2 HyC HyCH2CH2C N N C OH N N N N H N N N N HOOC 替米沙坦替米沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦 坎地沙坦坎地沙坦 缬沙坦缬沙坦 氯沙坦氯沙坦 活性代谢物 是 否 否 否 是 生物利用度(%)30 25 60-80 40-60 15 半衰期(h)6-9 6-9 11-15 24 5-9 食物影响 Cmax Cmax 无 Cmax 无 蛋白结合力(%)99.8 94-97 90-92 99.5 99 清除途径 胆道(%)65 79 80 98 40 肾脏(%)35 21 20 2 60 ARB的药代动力学比较的药代动力学比较 氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 坎地沙坦 Burnier M.Blood Pressure 2001;10(Suppl 1):6 ARB 替米沙坦替米沙坦 PPAR激动剂 吡格列酮 O S N H O O H O O C N N N N 过氧化体增殖剂活化受体过氧化体增殖剂活化受体 -PPAR PPAR 属于核受体超家族属于核受体超家族,调控许多基因的表达调控许多基因的表达 PPAR 激动剂激动剂 关键靶基因表达 DBD PPAR DNA 应答应答elements 细胞质细胞质 细胞核细胞核 受体复合物受体复合物 RXR 50 100 150 200 250 300 350 400 替米沙坦替米沙坦 L 不同不同 ARB在体内的分布容量在体内的分布容量(药物进入全身组织能力的指数药物进入全身组织能力的指数)450 500 缬沙坦 奥美沙坦 氯沙坦氯沙坦 氯沙坦氯沙坦 代谢产物 坎地沙坦 厄贝沙坦 2 氯沙坦 4 6 8 10 12 14 16 依普罗沙坦 厄贝沙坦 缬沙坦 坎地沙坦 替米沙坦替米沙坦 活性倍数活性倍数 奥美沙坦 5微克分子 不同类型不同类型ARB对对PPAR 激活强度激活强度 S.C.Benson et al.,Hypertension,43:993-1002,2004 替米沙坦激活PPAR靶基因最强 基因编码磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 替米沙坦是唯一在常规治疗剂量就能激动PPAR的ARB ARB半衰期比较半衰期比较 替米沙坦替米沙坦 氯沙坦氯沙坦 坎地沙坦坎地沙坦 缬沙坦缬沙坦 奥美沙坦奥美沙坦 24 2 9 6 13 0 5 10 15 20 25(hf)ARB 替米沙坦高效紧密持续地抑制替米沙坦高效紧密持续地抑制AT1受体受体 对血管紧张素对血管紧张素II反应率反应率 时间（分钟）100 80 60 40 20 0 0 10 20 30 200 400 600 800 1000 1200 1400 安慰剂安慰剂 依贝沙坦依贝沙坦0.3mg/kg 依贝沙坦依贝沙坦1.0mg/kg 堪地沙坦堪地沙坦0.3mg/kg 替米沙坦替米沙坦0.3mg/kg Mazzolai L et al Hypertension 1999;33:850-5 替米沙坦的药理学特点替米沙坦的药理学特点 替米沙坦不仅是ARB，而且具有部分PPAR激动剂 亲脂性佷强,比氯沙坦至少强5倍 在体内的分布容积为ARB中最大者 半衰期为ARBs中最长者，接近24小时 拮抗AT1受体的作用强大,比氯沙坦强六倍 ARB JNC-7,ESC/ESH和中国高血压指南确定的一线降压药 ARB中替米沙坦的降压优势：强效、长效、平稳，有效控制血压晨峰 Source:Circ Res 1983,53:96-104 清晨清晨 6AM-9AM最危险的时刻最危险的时刻 高血压患者血压急速上升高血压患者血压急速上升 睡睡眠眠 18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 180 160 140 120 100 80 睡睡醒时间醒时间 血血压压(mm Hg)收缩压均值收缩压均值（SBP）舒张压均值舒张压均值（DBP）时间时间 清晨血压高峰 020406080100120140160180脑血管事件(每2 h)05101520253035404550心肌梗死(每h)卒中(n=1,167)心梗(n=2,999)6:00 0:00 12:00 18:00 Muller et al.N Engl J Med 1985;313:13151322 Marler et al.Stroke 1989;20:473476 时间 血压晨峰现象血压晨峰现象心血管危险升高心血管危险升高 7580859095100105DBP(mmHg)替米沙坦对高替米沙坦对高EMBPS患者的疗效优于雷米普利患者的疗效优于雷米普利 替米沙坦降低血压晨峰替米沙坦降低血压晨峰(EMBPS)危险危险-14-12-10-8-6-4-20EMBPS的变化(DBP mmHg)高EMBPS患者(35 mmHg)的变化 血压晨峰(EMBPS)的定义 0 12 6 18 23 Data on file,Boehringer Ingelheim GmbH 醒时 夜间低血压 (NTL)清晨均值(EMM)清晨高峰清晨高峰=(EMM NTL)*P=0.0001，与雷米普利相比 时间 雷米普利 10 mg 替米沙坦 80 mg 替米沙坦对清晨血压激增的疗效 比较药物比较药物 替米沙坦剂量替米沙坦剂量 替米沙坦优越性替米沙坦优越性(mmHg)SBP DBP ARBs 氯沙坦 50 mg 40 mg 4.2 5.1*氯沙坦 50100 mg 4080 mg 2.1*1.5*缬沙坦 160 mg 80 mg 2.3*1.8*缬沙坦 160 mg 80 mg 2.0*1.8*CCB 氨氯地平 510 mg 40120 mg 3.9 3.4*ACEI 培哚普利48 mg 4080 mg 3.4*1.4*雷米普利10 mg 80 mg 4.7*3.4*雷米普利 10 mg 80 mg 3.7*2.7*P0.05;*P0.01;*P50%50%氯沙坦氯沙坦 50 mg 35%51%替米沙坦替米沙坦 40 mg 66%100%替米沙坦替米沙坦 80 mg 92%100%替米沙坦卓越的谷峰比值谷峰比值 JNC VI.Arch Intern Med 1997;157:24132446 Stergiou et al.J Hypertens 2003;21:913920 Neutel.Blood Press 2001;10(suppl 4):2732 SBP DBP 替米沙坦：独特的替米沙坦：独特的ARB ARB+选择性 PPAR激动剂 对代谢的益处超越对AII受体的阻滞 替米沙坦具有部分替米沙坦具有部分PPAR 激动剂的作用激动剂的作用 Schupp et al.,Circulation,109:2054-2057,2004 PC12W 细胞细胞 一个一个 AT1 受体缺陷模型受体缺陷模型 mol/Lliter 25 20 15 10 5 0 0.1 1 10 100 Luciferase activity(x-fold induction over vehicle treated cells 吡格列酮 替米沙坦 两类两类 PPAR 激动剂激动剂 传统的传统的PPAR 激动剂激动剂 选择性选择性PPAR 调节剂调节剂 吡格列酮 替米沙坦替米沙坦 罗格列酮 nTZDpa(Merck)葡萄糖脂肪代谢改善葡萄糖脂肪代谢改善 是是 是是 脂肪合成脂肪合成 是是 是是 体重增加体重增加 是是 否否 液体潴留液体潴留 是是 否否 对受体激动和基因表达