2023年HIV高效抗逆转录酶治疗（教学课件）.ppt

艾滋病抗逆转录病毒治疗艾滋病抗逆转录病毒治疗 抗逆转录病毒治疗的开展史 第一阶段：单一第一阶段：单一NRTINRTI治疗治疗HIV/AIDS 1987HIV/AIDS 1987年，年，AZT,AZT,对对HIVHIV的复制起到一定作用，但是的复制起到一定作用，但是100%100%的服的服药者在治疗药者在治疗1212周后出现病毒载量的反弹。周后出现病毒载量的反弹。在在19951995秋之前秋之前,对对HIVHIV治疗仅限于治疗中晚期病例。治疗仅限于治疗中晚期病例。临床医师认为，只有有病症或临床医师认为，只有有病症或AIDSAIDS病人才需要治病人才需要治疗，疗，CD4CD4细胞计数在细胞计数在200200-500/mm3500/mm3之间是否需要治之间是否需要治疗仍有争论，疗仍有争论，CD4500/mm3CD4500/mm3不主张治疗。不主张治疗。抗逆转录病毒治疗的开展史和背景 第二阶段：第二阶段：9090年代中期，两个年代中期，两个NRTIsNRTIs治疗病治疗病人，加强了抗病毒作用，作用维持时间更人，加强了抗病毒作用，作用维持时间更长，但仍不能长期维持疗效。长，但仍不能长期维持疗效。第三阶段：第三阶段：9090年代后期，一个年代后期，一个PIPI联合联合2NRTIs 2NRTIs 联合疗法。强大的抗病毒作用，可联合疗法。强大的抗病毒作用，可使使HIVHIV-RNARNA在血浆中到达测不出的水平，并在血浆中到达测不出的水平，并可长期维持这一疗效。可长期维持这一疗效。减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好 免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能 减缓疾病的进程 减少药物的毒副作用 防止耐药的发生 终极目标：延长生命并提高生活质量 HAART的目的 HIV感染的自然史感染的自然史 CD4细胞细胞(cell/mm3 800 400 急性感染期急性感染期 无病症期 艾滋病前期和艾滋病期艾滋病前期和艾滋病期 CD4 病毒载量病毒载量 抗抗HIV 的的CTL HIV抗体抗体 CD4淋巴细胞计数 带状疱疹 结核 口腔念珠菌病 肺孢子虫肺炎 食管念珠菌病 带状疱疹 弓形体 隐球菌 CDCCDC的分类标准的分类标准 前提必需是HIV感染者 根据临床表现分为ABC三类，根据CD4+T淋巴细胞和总淋巴细胞数分为123级。CDCCDC的分类标准的分类标准 A类 包括原发临床感染无病症HIV感染和持续全身淋巴结肿大综合症。分类分类 B B：有以下：有以下1111种情况之一者种情况之一者，归为归为B B类类 1 1、杆菌引起的血管瘤病杆菌引起的血管瘤病 2 2、口咽部的念珠菌病口咽部的念珠菌病鹅口疮鹅口疮 3 3、持续持续、经常或治疗反响差的外阴阴道念珠菌经常或治疗反响差的外阴阴道念珠菌病病 4 4、宫颈发育异常宫颈发育异常轻度轻度/严重严重/宫颈原位癌宫颈原位癌 5 5、持续持续1 1 个月 以上的全 身性病症个月 以上的全 身性病症，如发 热如发 热3838.5 5或腹泻或腹泻 6 6、口腔有毛状的粘膜白斑病口腔有毛状的粘膜白斑病 7 7、包括至少二次明显的突发或一处以上皮区的包括至少二次明显的突发或一处以上皮区的带状疱疹带状疱疹 8 8、特发的血小板减少性紫癜特发的血小板减少性紫癜 9 9、李司特氏菌病李司特氏菌病 1010、骨盆腔的炎症性疾病骨盆腔的炎症性疾病，特别是并发输卵管卵特别是并发输卵管卵巢脓肿巢脓肿 1111、周围神经病周围神经病 分类分类C：包括：包括25种艾滋病指征疾病，凡有其中之一者，不种艾滋病指征疾病，凡有其中之一者，不管管CD4+T淋巴细胞数上下，即可诊断为艾滋病：淋巴细胞数上下，即可诊断为艾滋病：1、支气管、气管或肺的念珠菌病支气管、气管或肺的念珠菌病 2、食道念珠菌病食道念珠菌病 3、侵袭性宫颈癌侵袭性宫颈癌 4、弥漫性或肺外的球孢子菌病弥漫性或肺外的球孢子菌病 5、肺外的隐球菌病肺外的隐球菌病 6 、引起慢性肠炎、引起慢性肠炎病程超过病程超过1个月个月的隐孢子虫病的隐孢子虫病 7 、除了肝、脾、淋巴结外的巨细胞病毒性疾病、除了肝、脾、淋巴结外的巨细胞病毒性疾病 8、导致失明的巨细胞病毒性疾病网膜炎导致失明的巨细胞病毒性疾病网膜炎 9、HIV相关性脑病相关性脑病 10、单纯疱疹引起的慢性溃疡单纯疱疹引起的慢性溃疡病程超过病程超过1个月个月，或支，或支气管炎、肺炎和食道炎气管炎、肺炎和食道炎 11、弥漫性或肺外的组织胞浆菌病 12、等孢子球菌病引起的慢性肠炎病程超过1个月 13、卡波济氏肉瘤 14、伯基特氏淋巴瘤 15、免疫母细胞淋巴瘤 16、脑的原发的淋巴瘤 17、弥漫性或肺外的鸟型结核分支杆菌复合症或堪萨斯分支杆菌 18、任何部位肺部或肺外的结核分枝杆菌 19、弥漫性或肺外其他种别或未鉴定种别的分枝杆菌 20、卡氏肺囊虫肺炎 21、反复发作的肺炎 22、进行性多病灶的脑白质病 23、反复发作的沙门氏菌败血症 24、脑弓形体病 25、由HIV引起的消瘦综合征 分类 分级 A类 B类 C类 1级级 CD4500/mm3 A1 B1 C1 2级级 CD4 200499/mm3 A2 B2 C2 3 3级级 CD4200/mm3 A3 B3 C3 CDCCDC的分类标准的分类标准 临床分期临床分期 CD4+T细胞数细胞数 血浆血浆HIV RNA 建议建议 症状期（AIDS，严重症状）任何值 任何值 治疗 无症状期，AIDS CD4+T细胞 200/mm3 任何值 治疗 无症状期 CD4+T细胞 200/mm3 但350/mm3 任何值 多建议治疗，但存在争议*无症状期 CD4+T细胞 350/mm3 55,000(RT-PCR或bDNA)一些专家建议开始治疗，未经治疗者3年内发展至AIDS30%。血浆HIV RNA不是很高时，一些专家建议延迟治疗，经常检测CD4+T细胞计数和血浆HIV RNA水平，开始治疗的临床数据尚缺乏。无症状期 CD4+T细胞 350/mm3 55,000(RT-PCR)许多专家建议延迟治疗，观察。未经治疗者3年发展至AIDS15%。x 已有对照数据说明CD4+T细胞200/mm3的病人开始治疗所显示的益处，然而，许多专家仍建议开始治疗的CD4+T细胞界限值在350/mm3。决定开始治疗的时机取决于无治疗时不威胁生命疾病的进展情况。HIV-1慢性感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征慢性感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征 抗病毒药物作用位点(1)(2)(3)(4)(5)(6)(8)(9)(10)(11)(12)(13)(14)HIV复制步骤与生活史 宿主细胞 RNA 逆转录酶 HIV病毒 颗粒 粘附 脱衣壳 逆转录 粘附位点 细胞膜 成熟病毒 成熟 蛋白酶 翻译 蛋白 切割 转录 整 合 整合酶 组装 糖基化 DNA-DNA Attachment HIV gp 120 protein(lt.blue)binds to CD4+T cell via CD4 receptors(dk.blue)on cell membrane surface Co-Receptor Binding HIV gp 120 protein binds to co-receptors on CD4+T cell Fusion HIV gp 41 protein folds on itself bringing HIV membrane and CD4+T cell membrane together Successful HIV Cell Infection HIV genetic material transfers to CD4+T cell HAART后的益处后的益处 实施HAART治疗后，确实大大降低了HIV相关疾病的发病率和AIDS的死亡率。19951997年，在美国，由于普遍实施HAART治疗，最常见的HIV相关疾病的发病率下降了60%80%，住院人数下降了60%80%，死亡率下降了44%。另有研究说明，广泛地应用HAART治疗，可以减少HIV的流行。中国自1999年起开始进行HAART临床试验，疗效似乎优于欧美国家，可能是因为所选择的病人是以前未服用过ARV和患者有更好的依从性的原因。延迟治疗的危险和益处延迟治疗的危险和益处 延迟治疗的益处延迟治疗的益处 防止影响生活质量防止影响生活质量(如如，不方便不方便)防止药物不良反响防止药物不良反响 延缓耐药的产生延缓耐药的产生 当当HIV疾病的危险性最高时疾病的危险性最高时，保存最大限度保存最大限度的选择余地的选择余地 延迟治疗的危险延迟治疗的危险 可导致免疫系统的损害不可逆转可导致免疫系统的损害不可逆转 抑制病毒的复制可能更困难抑制病毒的复制可能更困难 可能增加可能增加HIV传播的危险性传播的危险性 早期治疗的危险和益处早期治疗的危险和益处 早期治疗的益处 较早控制并维持病毒的低复制 延缓或防止免疫系统的破坏 降低病毒完全耐药的危险性 可能会减少HIV传播的危险 早期治疗的危险 因药物治疗导致的生活质量下降 药物副反响的累积 如果抑制病毒不满意，会较早产生耐药 未来抗病毒治疗的选择余地有限 抗逆转录病毒治疗药物的分类抗逆转录病毒治疗药物的分类 核苷类逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂 非苷类逆转录酶抑制剂非苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 融合抑制剂融合抑制剂 就我国目前所有的药物的组合 双汰芝+施多宁 双汰芝+佳息患 双汰芝+NVP 惠妥滋+赛瑞特+施多宁 惠妥滋+赛瑞特+佳息患 ddI+d4T+NVP 施多宁+佳息患 AZT+3TC+NVP 将要有的药物组合国产药 克度AZT)+ddI+NVP 克度AZT)+ddI+施多宁 克度AZT)+ddI+佳息患 3TC+d4T+NVP 3TC+d4T+施多宁 3TC+d4T+佳息患 不同组合的优缺点不同组合的优缺点 包含蛋白酶的方案：临床学、病毒学和免包含蛋白酶的方案：临床学、病毒学和免疫学疗效肯定；需要多位点的变异才能产疫学疗效肯定；需要多位点的变异才能产生耐药；可以防止非核苷的副作用；可以生耐药；可以防止非核苷的副作用；可以作用于作用于HIV复制的两个环节。但是有些方复制的两个环节。但是有些方案复杂，依从性差；远期的副作用包括脂案复杂，依从性差；远期的副作用包括脂肪代谢异常、高脂血症和胰岛素抵抗肪代谢异常、高脂血症和胰岛素抵抗 不同组合的优缺点不同组合的优缺点 包含非核苷类的方案：病毒学、免疫学肯包含非核苷类的方案：病毒学、免疫学肯定有效；可以防止蛋白酶抑制剂相关的副定有效；可以防止蛋白酶抑制剂相关的副作用；与蛋白酶抑制剂相比服用更方便、作用；与蛋白酶抑制剂相比服用更方便、依从性更好。但是很少的位点变异就能产依从性更好。但是很少的位点变异就能产生耐药生耐药 不同组合的优缺点不同组合的优缺点 三个核苷类的方案：服用方便、依从性好，三个核苷类的方案：服用方便、依从性好，防止了非核苷类和蛋白酶相关的副作用；防止了非核苷类和蛋白酶相关的副作用；因为治疗方案的失败对所有核苷类产生交因为治疗方案的失败对所有核苷类产生交叉耐药是不大可能的。病毒学的反响差于叉耐药是不大可能的。病毒学的反响差于施多宁的方案。施多宁的方案。疗效的判定 目前国际上通用的疗效观察指标主要是病毒载量HIV-RNA和CD4+T淋巴细胞计数。治疗后理想的的效果为，血浆中HIV-RNA的水平4周内应下降1个LOG以上，4-6个月内病毒降至血浆中检测不到的水平HIV-RNA400copies/ml，或经过，或经过48周后血浆中的病毒载量周后血浆中的病毒载量50copies/ml，或是已，或是已经到达病毒学的抑制血浆中病毒载量再次经到达病毒学的抑制血浆中病毒载量再次400copies/ml。病毒学的失败在最近的研究。病毒学的失败在最近的研究中已经明显下降，中已经明显下降，72%的研究对象，在治疗的研究对象，在治疗6个个月时病毒载量月时病毒载量400copies/ml。定义 免疫学治疗失败：经过一年的免疫学治疗失败：经过一年的HAART