2023年IFI诊断标准与治疗原则（教学课件）.ppt

血液病/恶性肿瘤患者IFI的诊断标准与治疗原那么第三次修订 贵州省人民医院 郭鹏翔 2022年7月 贵阳 第一章节第一章节 IFIIFI诊断标准诊断标准 1 确诊确诊IFIIFI 2 临床诊断临床诊断IFIIFI与与拟诊拟诊IFI 相关组织存在损害，在针吸或活检取得的组织中检获菌丝或球形体；或通常无菌而临检或放检支持存在感染部位，无菌术下取得标本，培养呈阳性 从非粘膜组织用针吸或活检取标本，通过组织或分子化学检获酵母菌细胞和或假菌丝；或通常无菌而临检或放检支持存在感染部位，无菌术下取得标本，培养呈阳性 肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。血液真菌培养呈霉菌（不包括曲霉菌属和除马尔尼非青霉的其他青霉属）、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。霉菌霉菌 肺孢肺孢 子菌子菌 酵母菌酵母菌 真菌真菌 血症血症 深部组深部组织真菌织真菌感感 染染 第一章节第一章节 IFIIFI诊断标准诊断标准 1 确诊确诊IFIIFI 2 临床诊断临床诊断IFIIFI与与拟诊拟诊IFI 附录附录1:1:宿主因素：宿主因素：1 1中性粒细胞减少；中性粒细胞减少；2 2体温体温3838或或368 克柔念 0.12-0.25 16-64 0.5-8 热带念 0.03-2 1.0-64 0.12-8 都柏林念 0.03-0.5 0.5-64 0.06-8 黄曲霉 0.01 0.06-4 烟曲霉 0.01 0.12-2 黑曲霉 0.01 0.25-8 土曲霉 8 0.01-4 克柔念 0.12-0.25 0.5-2 0.5-2 16-64 0.5-8 0.25-1.0 热带念 0.03-2 0.12-1.0 0.12-2 1.0-64 0.12-8 0.12-4 都柏林念 0.03-0.5 0.5 0.12-1.0 0.5-64 0.06-8 0.03-0.12 黄曲霉 0.01 0.12-0.5 1.0-4 0.06-4 0.06-1.0 烟曲霉 0.01 0.12-0.5 1.0-2 0.12-2 0.12-0.5 黑曲霉 0.01 0.5 0.5-1.0 0.25-8 0.12-2 土曲霉 0.01 0.5 0.5-8 0.12-0.5 1.0 研究共检测了各抗真菌药物对全球研究共检测了各抗真菌药物对全球10,63710,637株念珠菌、株念珠菌、1,4151,415株曲霉菌的体外抗菌活性株曲霉菌的体外抗菌活性MIC90MIC90值值 (g/ml)11 1.Espinel-Ingroff A.Rev Iberoam Micol.2003;20(4):121-36.2.Denning DW.Echinocandin antifungal drugs.Lancet.2003;362(9390):1142-1151.米卡芬净具有强效抗真菌活性，对临床常见真菌别离株的米卡芬净具有强效抗真菌活性，对临床常见真菌别离株的MICMIC值显著低于其他抗真值显著低于其他抗真菌药物菌药物2 2，尤其土曲霉对两性霉素，尤其土曲霉对两性霉素B B天然耐药，而米卡芬净对其有极高的活性天然耐药，而米卡芬净对其有极高的活性 米卡芬净及常用抗真菌药物对念珠菌血症的治疗 Lancet 2022;369:1519 NEJM 2022;347:2022 CID 2022;45:883 Kullberg ECCMID 2004 NEJM 2022:356(24):2472 CID 2003;36:1221 药物治疗 有效率 12周死亡率 米卡芬净100 vs.两性霉素B脂质体3 mg/kg 89.6%vs.89.5%40%vs.40%米卡芬净100-150 vs.卡泊芬净 70/50 76%-71%vs.72%全部30%卡泊芬净70/50 vs.两性霉素B 0.6-0.7 mg/kg 73%-62%34%-30%伏立康唑200 bid vs.两性霉素B 氟康唑 400 66%vs.71%36%vs.42%氟康唑 800 vs.氟康唑+两性霉素B 0.7 mg/kg 57%vs.69%2022版IDSA念珠菌病治疗指南推荐：米卡芬净可作为念珠菌血症初始治疗、念珠菌病确诊治疗、经验米卡芬净可作为念珠菌血症初始治疗、念珠菌病确诊治疗、经验性治疗和性治疗和HSCTHSCT伴粒缺患者的预防治疗等伴粒缺患者的预防治疗等 米卡芬净及常用抗真菌药物对曲霉病的治疗 临床试验 有效率 Herbrecht 2002 N=277 侵袭性曲霉病治疗（有效）伏立康唑+OLAT 53%vs 两性霉素B+OLAT 32%(P0.0001)Maertens 2004 N=83 侵袭性曲霉病的补救治疗（有效）卡泊芬净45%(治疗超过7天时达56%)Kohno S.2001 N=70 曲霉病一线治疗 米卡芬净 侵袭性肺曲霉病60%；慢性坏死性肺曲霉病67%；肺曲霉肿块55%Denning 2006 N=225-单药-联合 侵袭性曲霉病一线治疗或补救治疗（有效）米卡芬净 一线：50%；补救：41%一线：29.4%；补救：34.5%OLAT:其他获准抗真菌治疗其他获准抗真菌治疗 CID 2004:39:1563 NEJM 2002;347:408 Scand J Infect Dis.2004;36(5):372-9.J Infect 2022;53:337 2022版IDSA指南推荐：米卡芬净为侵袭性肺曲霉病的替代治疗 临床应用中，伏立康唑肝毒性明显，视觉障碍多见，卡泊芬净价格昂贵，因此米卡芬净可作为伏立康唑的最正确替代选择用于肺曲霉病的治疗 小 结 米卡芬净广谱覆盖常见念珠菌、曲霉和卡氏肺孢子菌 米卡芬净抗真菌活性明显高于其他抗真菌药物 米卡芬净治疗念珠菌血症、肺曲霉病疗效确切，为多个指南推荐用药 要选择平安性高的抗真菌药物要选择平安性高的抗真菌药物 重视三类特殊人群 肝功能不全患者 肾功能不全患者 使用免疫抑制剂者 ICU：原发肝病、多器官功能衰竭、药物性肝损害 血液科：伴有根底肝脏疾病的血液病患者，药物性肝损害 移植科：根底肝病、肝脏移植后、其他器官移植后并发的肝功能不全患者、药物性肝损害 呼吸科：伴有原发肝病、重度肺感染所致的肝损害、抗生素肝损害 肝功能不全的患者 肝功能不全患者选择抗真菌药物时需要考虑的问题 防止肝毒性 已有肝功能不全，应防止选用肝毒性明显的药物 防止使用经肝CYP450酶系代谢药物 肝功能不全时CYP450酶系活性和数量下降，药物代谢速率和程度减低，需监测血药浓度或调整用量 防止药物间相互作用 尽量选择药物间相互作用少的抗IFI药物，以减少药物性肝损害 常用抗真菌药物代谢 1.FDA药品处方信息 :/rxlist 2.12.中华内科杂志.2022,46(7):607-610.抗真菌药抗真菌药 代谢途径代谢途径 两性霉素两性霉素B B及脂质体及脂质体 代谢不明确代谢不明确1 1，经肾缓慢排出，经肾缓慢排出1212 三唑类 氟康唑氟康唑 肝脏代谢清除少，肝脏代谢清除少，80%80%以上经尿以原形排出以上经尿以原形排出1 1 伊曲康唑伊曲康唑 经肝脏经肝脏CYP3A4CYP3A4代谢代谢1 1 伏立康唑伏立康唑 经肝脏经肝脏CYP2C19CYP2C19N N-氧化代谢氧化代谢1 1 棘白菌素棘白菌素 卡泊芬净卡泊芬净 肝脏水解及肝脏水解及N N-乙酰化为主乙酰化为主1 1 米卡芬净米卡芬净 肝脏代谢为主肝脏代谢为主1 1 常用抗真菌药物对肝功能的影响 肝功能肝功能 AmB 三唑类三唑类 棘白菌素类棘白菌素类 氟康唑1,伊曲康唑1 伏立康唑 米卡芬净米卡芬净1 卡泊芬净卡泊芬净1 肝功能异常 发 生 率 31%(L-AmB)13肝细胞坏死、急性肝功能衰竭亦有发生1 常见 常见 最常见1 (34%)14 少见（少见（6%6%以下）以下）少见少见(10%(10%以下以下)处 理 定期随访1 如出现应停药 如出现应停药 多因此停药(51%)1,14 监测肝功监测肝功能能 监测肝功监测肝功能能 因严重肝损害死亡 未见1 有个例报告 有个例报告 有个例报告1 未见 未见 1.FDA药品处方信息 :/rxlist 13.Clin Ther.2022 Sep;29(9):1980-6.14.Biol Blood Marrow Transplant.2022 Jan;16(1):46-52.常用抗真菌药物在肝功能不全患者中的应用 肝功能不全 AmB 三唑类 棘白菌素类棘白菌素类 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 米卡芬净米卡芬净 卡泊芬净 轻度 避 免 使 用1 无需 调整 剂量 需监 测肝 功能1 证据有限 应用时需仔细监测1 维持剂量减半1 无需调整剂量 无需调整剂量 中度 无需调整剂量9,*（AUC降低22%）1 需调整剂量9（AUC增加76%）1 重度 无研究证据 研究申请中 无研究证据 1.FDA药品处方信息 :/rxlist 9.Pharmacology 2022;78:161-177.x 2022版?热病?肝功能分级均采用Child-Pugh分级法：轻度A级5-6分，中度B级7-9分，重度C级10分 米卡芬净在肝功能不全患者和健康人体内药代动力学无明显变化 0 05050100100150150200200250250AUCAUCCLCLVssVsst1/2t1/2CmaxCmax肝功能不全患者8例 健康人8例(ug h/mL)(mL h/kg)(mL/kg)(h)(ug/mL)参数平均值 P=0.03x P=0.2 P=0.4 P=0.8 P=0.07 15.J Clin Pharmacol 2022;45:1145-1152.x 校正体重差异后，差异无显著性。肝功能分级均采用Child-Pugh分级法：轻度A级5-6分；中度B级7-9分；重度C级10分 米卡芬净可平安用于轻至中度肝功能不全患者 米卡芬净在肝脏代谢量少，肝毒性最小，适用于肝功能不全患者 肝P450并非米卡芬净在体内的主要代谢途径，轻至中度肝功能不全时其血药浓度无明显变化，无需调整剂量 米卡芬净药物间相互作用少，与有肝毒性的药物如环孢霉素、他克莫司合用时不会进一步加重肝损害 ICU：肾病、多器官功能衰竭、高血压肾病、糖尿病肾病、药物肾损害 血液科：伴有原发肾脏疾病的血液病患者，药物肾损害 移植科：各种肾脏疾病、肾移植后、其他器官移植后并发的肾功能不全患者、药物肾损害 呼吸科：伴发肾病、药物肾损害、老年肾功能减退、伴高血压或糖尿病肾功能不全 肾功能不全的患者肾功能不全的患者 伴肾功能不全的患者选择抗真菌药物时需要考虑的因素 防止肾毒性 已有肾功能不全，应防止选用肾毒性药物，以减少进一步的肾损害 肾排泄量少，无蓄积 尽量选择经肾脏排泄量少，在各种程度肾功能不全时无药物体内蓄积，无需调整剂量的抗IFI药物 药物间相互作用少 尽量选择药物间相互作用少的抗IFI药物，防止增加合用药物的肾毒性 抗真菌药物去除途径 抗真菌药物抗真菌药物 清除途径清除途径 肾脏清除肾脏清除 粪便清除粪便清除 两性霉素B 原形16 三唑类 氟康唑 80%原形，11%产物 伊曲康唑 产物 产物、3-18%原形 伏立康唑 80%产物，5%原形 棘白 菌素 卡泊芬净 9%原形，41%产物17 35%产物17 米卡芬净 11%11%产物产物 71%71%产物产物 1.FDA药品处方信息 :/rxlist 16.Internal Medicine of China,Oct.2022,Vol.1,No.1:45-47.17.Drug Metab Dispos.2000;28:12741278.常用抗真菌药物对肾功能的影响 及在肾功能不全患者中的应用 肾功能 L-AmB1 氟康唑1 伊曲康唑1 伏立康唑1 棘白菌素棘白菌素1,2，3 肾毒性 严重肾毒性 偶见老年患者有急性肾衰 FDA说明书无相关描述 可见重症患者急性肾衰 与肾毒性药物合用可能导致肾功能不全 出现肾功能不全时应监测 肾毒性很小 肾功能不全时用量 无研究数据