2023年Chapter现代药物化学（教学课件）.ppt

人们常常把肿瘤与癌症混为一谈，认为肿瘤就是癌症，癌症就是肿瘤，其实两者有根本的不同。肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤两类，恶性程度介于两者之间的又称为“交界瘤，所以肿瘤不等于癌症。恶性肿瘤共有1000多种，共分两大类，即癌与肉瘤。命名原那么是根据发生部位和组织来源，在其名称后面加上“癌字或“肉瘤字样的均为恶性肿瘤。因此，恶性肿瘤也不都叫“癌。癌与肉瘤的区分在临床上有很大的意义。癌多见于40岁以上的中老年人，淋巴系转移常见；而肉瘤那么多发于年轻人，多见血行转移血管瘤等。肿瘤性增生与非肿瘤性增生的区别 肿瘤细胞增生一般是单克隆性的。瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力。肿瘤生长旺盛，并具有相对的自主性，即使致瘤因素已不存在，仍能持续生长。每个肿瘤细胞都含有引起其异常生长的基因组的改变。肿瘤性增生不仅与机体不协调，而且有害。非肿瘤性增生一般是多克隆性的。增生的细胞具有正常的形态、代谢和功能，能分化成熟，并在一定程度上能恢复正常的结构和功能。非肿瘤性增生有一定的限度，增生的原因一旦消除后就不再继续。非肿瘤性增生或者反响性增生有的属于正常新陈代谢所需的细胞更新；有的是针对一定刺激或损伤的防御性、修复性反响，对机体有利。肿瘤的生长方式和扩散 1.肿瘤生长的生物学 局部浸润和远处转移局部浸润和远处转移是恶性肿瘤最重要的特点特点，是恶性肿瘤致人死亡的主要原因主要原因。一个典型的恶性肿瘤的自然生长史可以分为几个阶段：一个细胞的恶性转化转化转化细胞的克隆性增生增生局部浸润浸润远处转移转移 2.肿瘤的生长方式 肿瘤可以呈膨胀性生长、外生性生长和浸润性生长。1膨胀性生长：是大多数良性肿瘤所表现的生长方式，肿瘤生长缓慢，不侵袭周围组织，往往呈结节状，有完整的包膜，与周围组织分界明显，对周围的器官、组织主要是挤压或阻塞的作用。一般均不明显破坏器官的结构和功能。因为其与周围组织分界清楚，手术容易摘除，摘除后不易复发。2外生性生长：发生在体表、体腔外表或管道器官如消化道、泌尿生殖道外表的肿瘤，常向外表生长，形成突起的乳头状、息肉状、菜花状的肿物，良性、恶性肿瘤都可呈外生性生长。恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部也呈浸润性生长。外生性生长的恶性肿瘤由于生长迅速、血供缺乏，容易发生坏死脱落而形成底部上下不平、边缘隆起的恶性溃疡。3浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式。由于肿瘤生长迅速，侵入周围组织间隙、淋巴管、血管，如树根之长入泥土，浸润并破坏周围组织，肿瘤往往没有包膜或包膜不完整，与周围组织分界不明显。临床触诊时，肿瘤固定不活动，手术切除这种肿瘤时，为防止复发，切除范围应该比肉眼所见范围大，因为这些部位也可能有肿瘤细胞的浸润。3肿瘤的扩散 是恶性肿瘤的主要特征。具有浸润性生长的恶性肿瘤，不仅可以在原发部位生长、蔓延直接蔓延，而且可以通过各种途径扩散到身体其他部位转移。1直接蔓延：瘤细胞沿组织间隙、淋巴管、血管或神经束浸润，破坏临近正常组织、器官，并继续生长，称为直接蔓延。例如晚期子宫颈癌可蔓延至直肠和膀胱，晚期乳腺癌可以穿过胸肌和胸腔甚至达肺。2转移：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管、体腔，迁移到他处而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称为转移。良性肿瘤不转移，只有恶性肿瘤才转移，常见的转移途径有以下几种：1淋巴道转移：上皮组织的恶性肿瘤多经淋巴道转移；2血道转移：各种恶性肿瘤均可发生，尤多见于肉癌、肾癌、肝癌、甲状腺滤泡性癌及绒毛膜癌；3种植性转移：常见于腹腔器官的癌瘤 4.恶性肿瘤的浸润和转移机制 l局部浸润 浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤内血管形成对肿瘤的局部浸润都起重要作用。局部浸润的步骤：1由细胞粘附分子介导的肿瘤细胞之间的粘附力减少；2瘤细胞与基底膜紧密附着；3细胞外基质降解。在癌细胞和基底膜紧密接触48小时后，细胞外基质的主要成分如蛋白多糖和胶原纤维可被癌细胞分泌的蛋白溶解酶溶解，使基底膜产生局部的缺损。4癌细胞以阿米巴运动通过溶解的基底膜缺损处。癌细胞穿过基底膜后重复上述步骤溶解间质性的结缔组织，在间质中移动。到达血管壁时，再以同样的方式穿过血管的基底膜进入血管。2血行播散 转移的发生并不是随机的，具有明显的器官倾向性。血行转移的位置和器官分布，在某些肿瘤具有特殊的亲和性，如肺癌易转移到肾上腺和脑，甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨，乳腺癌常转移到肝、肺、骨。产生这种现象的原因还不清楚，可能是这些器官的血管内皮上有能与进入血循环的癌细胞外表的粘附分子特异性结合的配体，或由于这些器官能够释放吸引癌细胞的化学物质。单个癌细胞进入血管后，一般绝大多数被机体的免疫细胞所消灭，但被血小板凝集成团的瘤细胞团那么不易被消灭，可以通过上述途径穿过血管内皮和基底膜，形成新的转移灶。肿瘤的病因学和发病学 中国医疗的特色是既有西医又有中医。现在发病率高，我国病例数相当庞大，有资料显示占全世界病例数的55%.肿瘤在本质上是基因病。各种环境和遗传致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和或灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和或DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。被转化的细胞先多呈克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆异质化，从而获得浸润和转移的能力恶性转化，形成恶性肿瘤。1肿瘤发生的分子生物学根底 l癌基因 1)原癌基因、癌基因及其产物 癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。原癌基因可被多种因素激活。原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板生长因子PGF，纤维母细胞生长因子FGF，表皮细胞生长因子EGF，重要的信号转导蛋白质如酪氨酸激酶，核调节蛋白质如转录激活蛋白和细胞周期调节蛋白如周期素、周期素依赖激酶等。2原癌基因的激活 原癌基因的激活有两种方式：发生结构改变突变，产生具有异常功能的癌蛋白。b.基因表达调节的改变过度表达，产生过量的结构正常的生长促进蛋白。基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。引起原癌基因突变的DNA结构改变有：点突变、染色体易位、基因扩增。突变的原癌基因编码的蛋白质与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的调节作用。通过以下方式影响其靶细胞：生长因子增加；生长因子受体增加；产生突变的信号转导蛋白；产生与DNA结合的转录因子。2肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的。常见的肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神经纤维瘤病1基因NFl，结肠腺瘤性息肉基因DCC和Wilms瘤基因(WT1等。P53基因异常缺失包括纯合性缺失和点突变，超过50的肿瘤有P53基因的突变。尤其是结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见。3凋亡调节基因和DNA修复调节基因 调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在肿瘤的发生上起重要作用，如bcl2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促进凋亡，DNA错配修复基因的缺失使DNA损害不能及时被修复，积累起来造成原癌基因和肿瘤抑制基因的突变，形成肿瘤，如遗传性非息肉性结肠癌综合征。4端粒和肿瘤 端粒随着细胞的复制而缩短，没有端粒酶的修复，体细胞只能复制50次。肿瘤细胞存在某种不会缩短的机制，几乎能够无限制的复制。实验说明，绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。5多步癌变的分子根底 恶性肿瘤的形成是一个长期的多因素形成的分阶段的过程，要使细胞完全恶性转化，需要多个基因的转变，包括几个癌基因的突变和两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。1化学致癌物引起人体肿瘤的作用机制很复杂。少数致癌物质进入人体后可以直接诱发肿瘤，这种物质称为直接致癌物；而大多数化学致癌物进入人体后，需要经过体内代谢活化或生物转化，成为具有致癌活性的最终致癌物，方可引起肿瘤发生，这种物质称为间接致癌物。放射线引起的肿瘤有：甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等 2环境致癌因素及致癌机制 2直接作用的化学致癌物：这些致癌物不经体内活化就可致癌，如烷化剂与酰化剂。A，亚硝胺类，这是一类致癌性较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤。B，多环芳香烃类，这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射那么可诱发肉瘤。汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中；C，烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；D，氯乙烯，目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上；E，某些金属，如铬、镍、砷等也可致癌。2物理致癌因素 离子辐射引起各种癌症。长期的热辐射也有一定的致癌作用，金属元素镍、铬、镉、铍等对人类也有致癌的作用。临床上有一些肿瘤还与创伤有关，骨肉瘤、睾丸肉瘤、脑瘤患者常有创伤史。另一类与肿瘤有关的异物是寄生虫。3病毒和细菌致癌 1RNA致瘤病毒：通过转导和插入突变将遗传物质整和到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化，存在两种机制致癌：急性转化病毒慢性转化病毒。2DNA致瘤病毒：常见的有人类乳头状瘤病毒HPV与人类上皮性肿瘤尤其是子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌发生密切相关。流行病学调查乙型肝炎与肝细胞性肝癌有密切的关系。幽门螺杆菌引起的慢性胃炎与胃低度恶性B细胞性淋巴瘤发生有关。3影响肿瘤发生、开展的内在因素及其作用机制(1)遗传因素 1呈常染色体显性遗传的肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤。一些癌前疾病，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等本身并不是恶性疾病，但恶变率很高。这些肿瘤和癌前病变都属于单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现。其发病特点为早年儿童期发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。2呈常染色体隐性遗传的遗传综合征如Bloom综合征易发生白血病和其他恶性肿瘤；毛细血管扩张共济失调症患者易发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外线照射后易患皮肤基内幕胞癌和磷状细胞癌或黑色素瘤。这些肿瘤易感性高的人群常伴有某种遗传性缺陷，以上三种遗传综合征均累及DNA修复基因。3遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要。决定这种肿瘤的遗传因素是属于多基因的。目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。肿瘤的治疗 随着对肿瘤本质认识的不断深入，更由于肿瘤局部治疗方法的停滞不前，恶性肿瘤逐渐地被看成为一种全身性疾病。由此而来，肿瘤治疗观念便发生了明显的转向，肿瘤综合治疗观应运而生。肿瘤综合治疗是指：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围(病期)和开展趋势，有方案地，合理地应用现有的治疗手段，以期大幅度地提高治愈率。肿瘤治疗学研究显示出多学科的合作与补充，肿瘤的治疗也已进入综合治疗的时代。肿瘤综合治疗中的根本思想是系统论中各组分相加的和大于各组分的代数和作为肿瘤综合治疗的组分，手术、化疗、放疗及生物治疗，依照不同病例特点，进行有机组合，以期到达最正确的治疗效果。人们在综合治疗癌瘤时，大多先切除原发病灶，再辅以化疗，这不仅有利于病情分期，同时又可防止那些对化疗不敏感肿瘤手术切除的时机。但对睾丸、肛门、喉咽等部位的肿瘤，人们尝试做过术前化疗，显示出化疗的效果。辅助化疗是指在采取有效的局部治疗后，针对微转移癌灶，为防止复发转移而进行的化疗。化疗药物分类 按作用靶点分：以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等 直接作用于DNA 干扰DNA和核酸合成 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等 按作用机制和来源分 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 来源 抗肿瘤金属化合物 机制 生物烷化