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恶性黑素瘤治疗进展 二五一医院 赵增虎 概论 恶性黑素瘤()是来源于黑色素细胞的恶性肿瘤,是一类起源于神经嵴的黑色素细胞恶性肿瘤。发病率为全身恶性肿瘤的1%2%,其恶性程度高,预后差,大多数患者在10年内死亡。早期诊断及正确处理对预后有重要意义。浅表性黑素瘤患者的5年存活率接近100%,而肿瘤厚度3的患者5年存活率缺乏60%,皮肤病医师应引起足够的重视。临床分期 现行美国癌症联合会分期标准,分期体系侧重于病变厚度。期,黑素瘤病变1.5,两期均无淋巴结转移;期有局部淋巴结转移或局部播散转移;期有远处转移。手 术 治 疗 早期完整手术切除是恶性黑素瘤的首选治疗方法,手术方式根据病变分期选择。原位病变切除范围为0.5,4切除范围为35。病变厚度虽4mm的患者。化疗与免疫治疗联用常有一些可喜结果。等比较方案(+)与+2、2(+)方案,观察到+治疗组患者中67%(6/9)有生物效应,而单独治疗组未见到此现象。内分泌治疗 黑素瘤细胞表达雌激素受体,这是他莫昔芬()激素阻滞治疗的理论根底。但合用方案研究结果不一致，有人认为的应用价值值得疑心，有关治疗恶性黑素瘤的作用仍有很大争议。或许,治疗恶性黑素瘤有特殊的作用环节,并不适用于所有治疗方案中。放 射 治 疗 有人对早期病变(3个或任何一个淋巴结3,在淋巴结切除后应考虑放射治疗。而放射治疗的总剂量(40)对预后也有重要影响。放疗主要适用于表浅病变,对脑、骨的转移病变常有较好的姑息治疗效果。放 射 治 疗 恶性黑素瘤细胞存在一定的放射抗拒性,也许是由于继发于皮肤的正常黑色素细胞反复受到损伤,因而产生有效的修复机制所致。放射生物学细胞存活曲线具有较宽的“肩区,故多年来常用较大分割剂量照射,但是离体细胞的实验数据不一定完全适用于活体病变细胞,大分割照射的临床效果并不令人满意,对较长期存活的患者更是如此。研究小分割剂量放疗的作用,69例放疗患者中,300/次与300/次的反响率分别为52%、35%。基 因 治 疗 1 自杀基因导入黑素瘤细胞:自杀基因疗法最常用的是单纯疱疹病毒源性的胸腺嘧啶核苷激酶基因,它能把抗病毒药物更苷洛韦转化为一种毒性代谢物。将带有胸腺嘧啶核苷激酶基因的逆转录病毒载体选择性导入肿瘤细胞,然后加治疗,增加肿瘤细胞对的敏感性,提高抗肿瘤效应。基 因 治 疗 2 抑癌基因的治疗:临床研究最多的是53基因,该基因是人类癌症最常见的肿瘤抑制基因突变体。虽然该基因的点突变在黑素瘤中很少见,但黑素瘤细胞中该基因的过度表达不仅导致表达53突变体的肿瘤细胞凋亡,而且也使野生型的细胞凋亡。基 因 治 疗 3 癌基因信号通路的阻断:使用反义寡核苷酸技术,通过给带有人黑素瘤的小鼠注射 反义寡核苷酸来定位 基因,结果说明 表达减少,肿瘤生长减缓、转移率低、生存率提高。基 因 治 疗 4 肿瘤细胞内插入基因编码的细胞因子或共刺激分子:将细胞因子导入肿瘤细胞内,再将转染了基因的瘤细胞接种到动物体内,瘤细胞分泌细胞因子通过特异或非特异的免疫反响来杀伤肿瘤。靶向治疗 早期临床研究显示,靶向药物单药治疗晚期恶性黑色素瘤疗效不理想,联合化疗后疗效明显提高。索拉非尼、贝伐单抗、Oblimersen(抗bcl 2单抗)、CTLA 4单抗、CCI 779、热休克蛋白都在联合化疗进行相关临床试验,多数与达卡巴嗪单药联合效果最正确,与泰素、卡铂两药联合效果不理想。靶向治疗 索拉非尼联合DTIC与DTIC单药比较的多中心随机双盲对照期临床研究结果显示,总生存和无远处转移生存有统计学意义。TMZ联合索拉非尼治疗进展期黑色素瘤的期临床试验结果：对于未用过TMZ的患者有较好的疗效和耐受性,而TMZ的剂量和用法似乎并不影响疗效。靶向治疗 贝伐单抗联合DTIC,正在研究之中，尚无定论。贝伐单抗联合厄洛替尼疗效欠佳。Oblimersen是一种抑制bcl 2的反义核酸,国内尚未上市。一项期临床研究共入组771例患者,分成联合DTIC和DTIC单药两组,联合组有效率明显高于单药组(12 4%和6 8%,P0 05),联合组PFS明显长于单药组(2 4月和1 6月,P0 05),但两组总生存无差异。靶向治疗 CTLA 4在近半年中的进展尤为瞩目。CTLA 4是一种活化的调节性T细胞表达的外表分子,它对免疫应答起负调节作用,可终止T细胞的应答。抑制了这种抑制因子,就能够出现针对黑色素瘤的免疫应答。目前有两种抗CTLA 4单抗,Ipilimumab(MDX 010)和Ticilimumab(CP 675,206)。已经有多项关于MDX 010的期、期临床试验总反响率约为15%,CR约5%,但其可重复且持久。CP 675的期试验,其疗效与MDX 010相当。小 结 由于黑色素瘤对化疗的天然耐药导致肿瘤学家寻找新的治疗手段,随着对免疫学与分子生物学的深入了解,免疫治疗和靶向治疗必将是今后的研究热点。