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90第25 卷 第 1 期 2023 年 1 月辽 宁 中 医 药 大 学 学 报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol.25 No.1 Jan.，2023(64 )：48.17 秦圣飞.脑卒中后睡眠障碍的研究进展 J .中国实用神经疾病杂志，2016，19(23 )：75-77.18 ZHANG W，LI F，ZHANG T.Relationship of nocturnal concentrations of melatonin，gamma-aminobutyric acid and total antioxidants in peripheral blood with insomnia after stroke：study protocol for a prospective non-randomized controlled trial J .Neural Regen Res，2017，12(8 )：1299-1307.19 NAM MH，CHO J，KWON DH，et al.Excessive astrocytic GABA causes cortical hypometabolism and impedes functional recovery after subcortical stroke J .Cell Rep，2020，32(1 )：107861.20 YU X，LI W，MA Y，et al.GABA and glutamate neurons in the VTA regulate sleep and wakefulness J .Nat Neurosci，2019，22(1 )：106-119.21 WEIGEND S，HOLST SC，TREYER V，et al.Dynamic changes in cerebral and peripheral markers of glutamatergic signaling across the human sleep-wake cycle J .Sleep，2019，42(11 )：28.22 HOLST SC，WERTH E，LANDOLT HP.Pharmacotherapy of sleep-wake disorders J .Praxis（Bern 1994），2019，108(2 )：131-138.23 MORIYA R，KANAMARU M，OKUMA N，et al.Optogenetic activation of DRN 5-HT neurons induced active wakefulness，not quiet wakefulness J .Brain Res Bull，2021，177(10 )：129-142.24 OIKONOMOU G，ALTERMATT M，ZHANG RW，et al.The serotonergic raphe promote sleep in zebrafish and mice J .Neuron，2019，103(4 )：686-701.25 LIN S Y，WANG Y Y，CHANG C Y，et al.TNF-receptor inhibitor alleviates metabolic and inflammatory changes in a rat model of ischemic stroke J .Antioxidants（Basel），2021，10(6 )：14-15.26 PURROY F，FARR-RODRIGUEZ J，MAURI-CAPDEVILA G，et al.Basal IL-6 and S100b levels are associated with infarct volume J .Acta Neurol Scand，2021，144(5 )：517-523.梓醇对神经血管单元保护作用机制研究进展闫凤丽1，2，黄世敬2（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053）基金项目：中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金资助课题（ZZ15-XY-PT-17，ZZ15-XY-LCQ-04）作者简介：闫凤丽（1989-），女，河南三门峡人，硕士在读，研究方向：中医治疗脑病的机制和研究。通讯作者：黄世敬（1964-），男，贵州道真人，主任医师，博士研究生导师，博士，研究方向：中医脑病、心身疾病的临床、基础与中药新药研发。E-mail：。摘要：梓醇是中药地黄的主要有效成分，对中枢神经系统疾病的防治有着广泛应用价值。作者搜集了近年来关于梓醇对神经血管单元保护作用的相关文献，并对其进行综述。该文主要从神经元、脑微血管和胶质细胞3个方面分别论述梓醇的不同作用机制，证明梓醇作为脑保护剂的巨大潜力。希望能够为中枢神经系统疾病的防治和中药地黄的开发提供一些思路和理论依据。关键词：梓醇；神经血管单元；神经元；脑微血管；神经胶质细胞中图分类号：R742 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2023)01-0090-05Research Progress on the Protective Mechanism of Catalpol on Neurovascular Units YAN Fengli1，2，HUANG Shijing2（1.Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine，Xianyang 712046，Shaanxi，China；2.Guanganmen Hospital，China Academy of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100053，China）Abstract：Catalpol is the main effective component of Dihuang（Rehmannia Glutinosa），which has a wide application value in the prevention and treatment of central nervous system diseases.The author reviewed relevant literatures on the protective effect of catalpol on neurovascular units from CNKI，PubMed and other databases in recent years and reviewed them.In this paper，the different mechanisms of catalpol were discussed from neuron，brain microvessel and glial cell respectively，and the great potential of catalpol as brain protective agent was proved.Hope to provide some ideas and theoretical basis for the prevention and treatment of central nervous system diseases and the development of traditional Chinese medicine rehmannia glutinosa.Keywords：catalpol；neurovascular unit；neurons；cerebral microvessels；glial nerve cell中枢神经系统（CNS）疾病多病机复杂，治疗困难。以往研究只关注神经元的损伤和修复，其效果并不突出，而神经血管单元（NVU）的提出为CNS疾病的研究提供更为全面的框架。NVU是由神经元、微血管以及胶质细胞共同构成，不仅维系着脑内环境的稳态，还参与受损神经元的修复。梓醇是滋阴补肾类中药地黄的主要有效成分，能够抗肿瘤、降血糖、保护心脏和神经1。其中，梓醇对NVU的保护主要包括营养神经元、增强腺苷三磷酸（ATP）酶活性、抑制Ca2+超载和兴奋性氨基酸毒性、促进血管新生、抗炎、抗氧化、抗凋亡2-4等作用机制，对治疗中风、阿尔茨海默症（AD）、帕金森病（PD）、抑郁症、脑白DOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2023.01.01991 25 卷 辽宁中医药大学学报 质病、多发性硬化（MS）等CNS疾病具有一定潜力。本文将进一步分述其作用机制，为中枢神经系统疾病的防治和地黄梓醇的开发利用提供一些思路和理论依据。见图1。图1 梓醇的化学分子结构1对神经元的保护作用1.1 上调神经生长因子（NGF）、脑源性神经生长因子（BDNF）和胶质源性神经生长因子（GDNF）的表达，营养神经元NGF、BDNF和GDNF都属于神经营养因子。NGF4是神经系统发育和生理过程中的关键因子，可以促进干细胞分化为神经、对抗细胞凋亡、维持神经细胞存活和增殖，在促进轴突生长和突触发生等方面发挥神经保护作用5。BDNF能够增加突触可塑性，促进神经细胞再生。GDNF是一种由胶质细胞分泌的特异性多巴胺（DA）能神经元营养因子。实验表明梓醇能够上调NGF、BDNF表达，提高永久性脑缺血（pMCAO）大鼠脑皮质神经元的存活率，加速神经功能恢复5。ZHU H F等6实验也再次证明梓醇可以提高pMCAO大鼠脑中BDNF的表达，促进脑神经的发生和新生神经元的存活。XU G等7则在PD模型小鼠实验研究中发现梓醇能够增加GDNF的表达，减弱多巴胺能神经元的变性，提高小鼠的运动能力。1.2 提高生长相关蛋白43（GAP-43）的表达，促进轴突延伸GAP-43是一种膜磷脂蛋白，被看作是神经可塑性的分子标志。它不仅能够促进轴突和突触的生长，还与学习和记忆能力关系密切。在发育过程中，大多数神经元的轴突延伸中都可发现GAP-43。祝慧凤等8发现pMCAO大鼠在应用梓醇后，GAP-43含量提高，受损的神经元功能得到恢复，突触病变减轻、突触数目明显增多。在体外细胞培养实验中，梓醇也能够提高GAP-43含量，促进大鼠皮质神经元轴突的延伸9。梓醇也可以提高老年大鼠海马CA3区和齿状回中GAP-43的含量，逆转由衰老所引起的记忆力缺损10。此外，梓醇还可以逆转一种神经毒素MPTP诱导的PD模型小鼠GAP-43蛋白表达降低，保护多巴胺能神经元11。1.3 上调微管蛋白（Tuj-1）和微管相关蛋白2（Map-2）的表达，保护神经结构的稳定性Tuj-1是微管的主要成分，参与构成细胞骨架，与细胞的分裂和胞内的运输有关。在实验中常用来标记新生神经元。Map-2在神经元各部位均可表达，可以调节微管的聚合和增加微管的稳定性，从而保护神经元轴突、树突的发生和延展性的调节。梓醇能够上调脑缺血大鼠Tuj-1和Map-2的表达，通过增加微管及相关蛋白有效保护神经元6，12。梓醇也可以刺激老年大鼠Map-2表达，延长Map-2阳性神经元的长度，逆转淀粉样蛋白（A）诱导的神经突触损伤，对AD等认知障碍有潜在缓解作用13。1.4 降低NgR和勿动蛋白A（Nogo-A）表达，消除神经生长限制状态Nogo-A可以在脑损伤后和少突胶质细胞髓鞘糖蛋白（Ogmp）以及髓鞘相关糖蛋白（MAG）一起产生轴突生长抑制因子，并构成了“限制性脑微环境”。其中Nogo-A的作用较强，能够限制受损的神经的生长，尤其是再生神经纤维的长距离生长14。而NgR则是三者的共同受体，对消除限制性脑环境所造成的抑制作用意义重大。万东等15实验发现梓醇能够降低脑缺血大鼠Nogo-A和NgR的表达，消除轴突生长抑制状态。2对脑血管的保护作用2.1 增加血管内皮生长因子（VEGF）的表达，促进血管