2023年NHL和CLL临床治疗终点解读 曹军宁（教学课件）.ppt

曹军宁曹军宁 复旦大学附属肿瘤医院 NHL和和CLL临床治疗终点解读临床治疗终点解读 研究设计与统计学分析总览研究设计与统计学分析总览 NHL=非霍奇金淋巴瘤；CLL=慢性淋巴细胞白血病 目目 录录 临床开发四个阶段临床开发四个阶段 NHL和和CLL的临床试验设计的临床试验设计 设定患者人群 配置对照组别 选择研究终点 实施临床研究 分析研究结果 总结总结 四个临床开发阶段四个临床开发阶段 临床阶段 定义 I期期 药物用于人类的第一阶段试验，包括剂量、安全性和早期疗效的信息(20 80名受试患者*)II期期 药物在某一特定疾病中的疗效和安全性的后续研究(100 300名受试患者*)III期期 将某种药物与现有最佳治疗方案之间进行比较，从而确认其疗效与安全性的大型研究；往往用于药物审批(1000 3000名受试患者*)IV期期 在获得美国食品药品管理局(FDA)批准后，为了收集关于药物风险和获益的更多的信息而开展的试验(数千受试患者*)x此处所列患者数总体上适用于所有临床研究，但NHL和CLL临床试验中的患者数可能与上述数字有所不同。ClinicalTrials.gov.Understanding Clinical Trials.:/clinicaltrials.gov/ct2/info/understand,Accessed October 25,2022.NHL和和CLL的临床试验设计的临床试验设计 设定患者人群设定患者人群 配置对照组别配置对照组别 选择研究终点选择研究终点 实施临床研究实施临床研究 分析研究结果分析研究结果 NHL和和CLL的临床试验设计的临床试验设计 设定患者人群设定患者人群 配置对照组别配置对照组别 选择研究终点选择研究终点 实施临床研究实施临床研究 分析研究结果分析研究结果 设定患者人群设定患者人群 有益性原那么有益性原那么 必须选择那些有可能从该研究性方案中获益的患者参加临必须选择那些有可能从该研究性方案中获益的患者参加临床试验；床试验；代表性原那么代表性原那么 该研究人群中取得的结论应当能适用于其所代表的日常临该研究人群中取得的结论应当能适用于其所代表的日常临床实践中的更广阔的患者人群；床实践中的更广阔的患者人群；Chin R,Lee BY.Principles and Practice of Clinical Trial Medicine.Amsterdam,The Netherlands:Academic Press;2022:3-16.National Cancer Institute.Cancer Clinical Trials:The In-Depth Program.:/cancer.gov/clincaltrials/education/in-depth-program/page4,Accessed October 14,2022.NHL和和CLL的临床试验设计的临床试验设计 设定患者人群设定患者人群 配置对照组别配置对照组别 选择研究终点选择研究终点 实施临床研究实施临床研究 分析研究结果分析研究结果 配置对照组别配置对照组别 大多数III期临床试验和局部II期临床试验都是对照研究，试验药物或治疗方案将与对照进行比较。常用的对照组包括 抚慰剂对照 在被研究的疾病不存在有效治疗方案时一般采用抚慰剂作为对照 出于伦理学上的考虑，在肿瘤临床试验中很少采用抚慰剂作为对照 标准治疗对照 标准治疗就是指在研究设计阶段，该研究疾病最广泛使用且被认为有效的治疗手段 值得注意的是，由于有些临床试验耗时数年才能完成，以至于在该研究结果发表时，标准治疗的方案可能已经不再盛行被代替或更新 ClinicalTrials.gov.Understanding Clinical Trials.:/clinicaltrials.gov/ct2/info/understand,Accessed October 25,2022.NHL和和CLL的临床试验设计的临床试验设计 设定患者人群设定患者人群 配置对照组别配置对照组别 选择研究终点选择研究终点 实施临床研究实施临床研究 分析研究结果分析研究结果 主要和次要终点的选择主要和次要终点的选择 主要终点：主要终点：最重要的临床获益的评估指标。主要终点的选择会影响到该试验最重要的临床获益的评估指标。主要终点的选择会影响到该试验需要入组的患者数，必须在试验启动之前确定主要终点。在选择需要入组的患者数，必须在试验启动之前确定主要终点。在选择主要终点时需要考虑的因素有主要终点时需要考虑的因素有 该疾病该患者群中，对指导临床治疗决策最具意义的获益评估指该疾病该患者群中，对指导临床治疗决策最具意义的获益评估指标是什么？标是什么？局部终点指标需要更长的随访时间，该临床试验能否在一个合理局部终点指标需要更长的随访时间，该临床试验能否在一个合理的时间框架内实施？的时间框架内实施？局部终点指标需要更多的样本量来表达统计学的显著性，该临床局部终点指标需要更多的样本量来表达统计学的显著性，该临床试验能否入组足够多的患者？试验能否入组足够多的患者？次要终点：次要终点：该临床试验中具有潜在价值的其他疗效信息。在开始试验之前即该临床试验中具有潜在价值的其他疗效信息。在开始试验之前即确定次要终点能够提高对于此类终点的统计学分析的有效性。确定次要终点能够提高对于此类终点的统计学分析的有效性。ClinicalTrials.gov.Understanding Clinical Trials.:/clinicaltrials.gov/ct2/info/understand,Accessed October 25,2022.Brenner DE.Cancer prevention:chemoprevention.In:DeVita VT Jr.et al,Cancer Principles&Practice of Oncology.8th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2022:609-635 Stanley K.Design of randomized controlled trials.Circulation.2022;115:1164-1169 Chin R,Lee BY.Principles and Practice of Clinical Trial Medicine.Amsterdam,The Netherlands:Academic Press;2022:3-16.Lebwochi D,et al.Progression-free survival:gaining on overall survival as a gold standard and accelerating drug development.Cancer J.2022;15:386-394 常见临床终点及其优点与缺乏：常见临床终点及其优点与缺乏：OS 终点 总生存总生存(OS)定义 从随机化*开始直至任何原因导致的死亡 优点 广为接受的直接获益指标 衡量方法简单且精确 不足 要求试验样本量大，需要更长的随访时间才能体现出组间差异 容易受到跨组和后续治疗的影响 包含与癌症无关的死亡 x 并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般采用研究入组时间作为计时起点。US FDA.Guidance for Industry:Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and Biologics.Rockville,MD:US FDA,US Dept of Health and Human Services;2022.Cheson BD,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2022;25:579-586.常见临床终点及其优点与缺乏：常见临床终点及其优点与缺乏：PFS/TTP x 并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般采用研究入组时间作为计时起点。US FDA.Guidance for Industry:Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and Biologics.Rockville,MD:US FDA,US Dept of Health and Human Services;2022.Cheson BD,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2022;25:579-586.终点 无进展生存无进展生存(PFS)至进展时间至进展时间(TTP)定义 从随机化*开始直至疾病进展或死亡 从随机化*开始直至客观肿瘤进展；不包括死亡 优点 与OS相比，对样本量和随访时间的要求较小 包括疾病稳定(SD)在内 不受跨组或后续治疗的影响 总体上基于客观和定量的评估 不足 在某些治疗方案中不能作为生存的有效替代指标 无法精确衡量(受主观因素影响)不同试验中的定义可能存在差别 需要频繁接受影像学或其他检查 要在各治疗组的检查时间上作出平衡 常见临床终点及其优点与缺乏常见临床终点及其优点与缺乏TTF：TTF x 并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般采用研究入组时间作为计时起点。US FDA.Guidance for Industry:Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and Biologics.Rockville,MD:US FDA,US Dept of Health and Human Services;2022.Cheson BD,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2022;25:579-586.终点 至失败时间至失败时间(TTF)定义 从随机化*开始直至治疗终止(由于进展、毒性或死亡等原因)优点 常用于潜在治疗毒性与疾病进展一样严重的情况(例如异体干细胞移植)不足 无法有效区别疗效与其他因素，例如治疗毒性 常见临床终点及其优点与缺乏：常见临床终点及其优点与缺乏：EFS x 并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般采用研究入组时间作为计时起点。US FDA.Guidance for Industry:Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and Biologics.Rockville,MD:US FDA,US Dept of Health and Human Services;2022.Cheson BD,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2022;25:579-586.终点 无事件生存无事件生存(EFS)定义 从随机化*开始直至疾病进展、死亡或任何原因导致的治疗终止(例如毒性、患者意愿或在未进展时即启用了新的治疗方案)优点 与PFS类似；但在评估高毒性治疗方案时更有用 不足 启用下一步治疗方案受主观影响；监管机构一般不推荐这一指标，因为它混合了疗效、毒性以及患者退出的因素 常见临床终点及其优点与缺乏：常见临床终点及其优点与缺乏：TTNT x 并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般采用研究入组时间作为计时起点。US FDA.Guidance for Industry:Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and Biologics.