2023年EGFR基因突变指导TKI的治疗策略（教学课件）.ppt

EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展 山东省肿瘤医院 王哲海 主要内容 EGFR突变患者一线治疗策略：EGFR-TKI与化疗的博弈 化疗靶向交替治疗策略：化疗-TKI交替模式能否惠及更多患者？二线治疗策略：EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？EGFR突变患者一线治疗策略 TKI 化疗化疗 IPASS：吉非替尼对照卡铂/紫杉醇一线治疗 泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究 IIIB/IV期NSCLC 既往未接受化疗 腺癌 不吸烟或少吸烟*生存预期12周 PS 0-2 吉非替尼 250mg qd 卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2 每3周方案*主要终点 PFS（非劣效性）次要终点 缓解率 总生存 生活质量 疾病相关症状 安全性和耐受性 探索性终点 生物标记物 R 1:1 新英格兰医学杂志 2022年全文发表 x不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年 xx最大6个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗 Mok TS,et al.NEJM 2022;361(10):947-957.EGFR 突变阳性 EGFR突变阴性 治疗-治疗交互检验 p0.0001 HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001 吉非替尼(n=132)：中位9.5个月 卡铂/紫杉醇(n=129)：中位6.3个月 HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001 0 4 8 12 16 20 24 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 无进展生存率 0 4 8 12 16 20 24 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 吉非替尼(n=91)：中位1.5个月 卡铂/紫杉醇(n=85)：中位5.5个月 月 月 IPASS：EGFR突变阳性与阴性患者的PFS Mok TS,et al.NEJM 2022;361(10):947-957.无进展生存率 IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者较化疗 快速显著改善肺癌相关病症 肺癌相关症状改善率(%)P0.001 40%n=131 n=128 吉非替尼组中位 病症改善仅需8天 Thongprasert S,et al.J Thorac Oncol 2022;6(11):1872-1880.IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者 生活质量改善率显著高亍化疗 FACT-L改善的患者(%)n=131 n=128 P0.0001 58%Thongprasert S,et al.J Thorac Oncol 2022;6(11):1872-1880.FACT-L：癌症治疗功能评估-肺量表，评分从0-136分，分值越高代表生活质量越好 IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者 较化疗显著延长生活质量维持时间 时间(月)吉非替尼(n=131)卡铂/紫杉醇(n=128)1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 4 8 12 16 24 20 无恶化率 15.6 3.0 P0.05 12.6个月 Thongprasert S,et al.J Thorac Oncol 2022;6(11):1872-1880.要点要点 对对EGFR突变的突变的NSCLC，易瑞沙：，易瑞沙：PFS长、病症缓解快速、生活质量改善率高而且维长、病症缓解快速、生活质量改善率高而且维持时间长持时间长 LUX-Lung 6：阿法替尼对照顺铂/吉西他滨一线治疗亚洲EGFR突变晚期肺腺癌患者的III期研究 迄今最大觃模的针对EGFR突变患者一线治疗的前瞻性临床研究 EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌患者(N=364)IIIB/IV期 PS 0-1 既往未化疗 A:阿法替尼 40mg/d (n=242)GC:吉西他滨 1000mg/m2 d1,8+顺铂75mg/m2 q3w 最多6周期(n=122)主要终点 PFS（独立评估）R 2:1 患者特征 A GC 女性 64.0 68.0 不吸烟 74.8 81.1 外显子19缺失 51.2 50.8 L858R 38.0 37.7 Wu YL,et al.2022 ASCO.abstr.8016 不可逆不可逆 多靶点：多靶点：EGFR,HER2,ErbB4 抵抗抵抗T790M突变活性突变活性 LUX-Lung 6：主要终点PFS独立评估 12个月PFS：阿法替尼组 47%vs 化疗组 2%0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 47%2%阿法替尼(n=242)：中位11.0个月 吉西他滨/顺铂(n=122)：中位5.6个月 HR=0.28 95%CI=0.20-0.39 P0.0001 时间(月)PFS Wu YL,et al.2022 ASCO.abstr.8016 LUX-Lung 6：PFS亚组分析 16 0.36(0.21-0.35)0.46(0.22-1.00)0.39(0.07-2.41)0.24(0.16-0.34)0.29(0.20-0.43)0.22(0.12-0.41)0.55(0.22-1.43)0.32(0.19-0.52)0.20(0.13-0.33)0.25(0.18-0.35)0.16(0.07-0.40)0.30(0.21-0.43)0.24(0.16-0.35)0.28(0.20-0.63)(95%CI)HR 126 72 12 280 275 69 40 138 186 324 86 278 238 364 患者数 基线年龄 性别 男性 其他：正/曾吸烟 1年 不 吸烟史 1 0 基线ECOG PS 其他(罕见)L858R Del 19 Del 19/L858R/罕见 EGFR突变类型=65岁 65岁 女性 全组 因素 1/16 1/4 1 4 阿法替尼更好 化疗更好 Wu YL,et al.2022 ASCO.abstr.8016 LUX-Lung 6：其他研究结果 疗效终点 组A 组GC HR P值 ORR(独立评估)66.9%23.0%-0.0001 DCR(独立评估)92.6%76.2%-20%）3级发生率(%)常见AE（发生率20%）3级发生率(%)皮疹/痤疮 14.6 中性粒细胞减少症 17.7 腹泻 5.4 呕吐 15.9 口炎/黏膜炎 5.4 白细胞减少症 13.3 Wu YL,et al.2022 ASCO.abstr.8016 患者报告结局(PRO)：阿法替尼组对癌症相关呼吸困难、咳嗽、疼痛的控制均优亍化疗组 研究 N (EGFR m+)EGFR突变类型 ORR(%)PFS(月)HR PFS IPASS 261 19Del/L858R+other(8%)71.2 vs 47.3 9.8 vs 6.4 0.48 First-SIGNAL 42 19Del/L858R 84.6 vs 37.5 8.4 vs 6.7 0.61 WJTOG 3405 172 19Del/L858R 62.1 vs 32.2 9.6 vs 6.6 0.49 NEJGSG002 224 19Del/L858R+other(6%)73.7 vs 30.7 10.8 vs 5.4 0.30 OPTIMAL 154 19Del/L858R 83 vs 36 13.1 vs 4.6 0.16 EURTAC 173 19Del/L858R 58 vs 15 9.7 vs 5.2 0.37 LUX-LUNG 3 308 19Del/L858R+other(11%)61 vs 22 11.1 vs 6.9 0.58 LUX-LUNG 6 364 19Del/L858R+other 66.9 vs 23.0 11.0 vs 5.6 0.28 八项随机研究奠定了EGFR-TKI在 EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位 Mok et al NEJM 2022,Lee et al WCLC 2022,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2022,Maemondo NEJM 2022,Zhou et al ESMO 2022,Rosell Lancet Oncol 2022,Yang JC et al ASCO 2022,Wu YL et al ASCO 2022 无论一代还是二代TKI，无论中国还是外国，都在重复诉说同一个故事！EGFR突变的NSCLC患者，一线应该用什么？Evidence has been enough.We need no more such studies!化疗靶向交替治疗 化疗-TKI交替模式能否惠及更多患者？FASTACT-II：研究设计 安慰剂 厄洛替尼 150mg/d 既往未经治疗 的IIIB/IV期 NSCLC (n=451)R 1 1 PD 吉西他滨+顺铂/卡铂 6个周期+安慰剂 吉西他滨+顺铂/卡铂 6个周期+厄洛替尼 PD 分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案 治疗 治疗后 筛查 研究后 主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、平安性、QOL Mok T,et al.2022 ESMO Abstract 1226O.健择健择 1,250 mg/m2,第第1,8天天 卡铂卡铂 AUC=5 或者顺铂或者顺铂 75 mg/m2 第第1天。天。28天为一个周期天为一个周期 厄罗替尼：厄罗替尼：150 mg/day，d1528 A randomized placebo-controlled phase III study of intercalated erlotinib with gemcitabine/platinum in first-line advanced non-small cell lung cancer(NSCLC):FASTACT-II 健择健择 第第1，8天；特罗凯第天；特罗凯第15-28天天 健择健择 第第1，8天；特罗凯第天；特罗凯第15-28天天 第第 1 周周 期期 第第 2 周周 期期 FASTACT-II：主要终点PFS 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 时间(月)PFS 6.0 7.6 GC-E (n=226)GC-P (n=225)HR=0.57 95%CI=0.47-0.69 P0.0001 Mok T,et al.2022 ESMO Abstract 1226O.FASTACT-II：EGFR突变亚组的PFS与OS 0 8 16 24 32 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 中位PFS：16.8 vs.6.9个月 时间(月)GC-安慰剂 (n=48)GC-厄洛替尼 (n=49)HR=0.25 95%CI=0.16-0.39 P0.0001 ORR：83.7%vs.14.6%0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 8 24 36 0 中位OS：31.4 vs.20.6个月 时间(月)GC-安慰剂(n=48)GC-厄洛替尼(n=49)HR=0.48 95%CI=0.27-0.84 P=0.0092 Mok T,et al.2022 ESMO Abstract 1226O.Zhou CC,et al.2022 ASCO Abstract 7520.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0 10 20 1.0 40 30 时间时间(月月)OS EGFR-TKI联合化疗联合化疗(n=94)：中位：中位 30.39个月个月 仅仅EGFR-TKI(n=33)：中位中位 20.67个月个月 仅化疗仅化疗(n=21)：中位中位 11.70个月个月 TKI+化疗化疗 vs.仅化疗：仅化疗：P=0.0001 TKI vs.仅化疗：仅化疗：P=0.057 Log-rank P值值2年到达主要研究终点 初治晚期NSCLC E