2023年CLL诊断治疗（教学课件）.ppt

慢性淋巴细胞白血病诊断治疗进展 青岛大学医学院附属医院血液科 赵洪国 概述 CLL是形态上成熟的淋巴细胞在外周血、骨髓及淋巴结、脾脏等淋巴组织不断积累造成的一种肿瘤性疾病。是西方特别是北欧成年人最常见的白血病类型，大约占白血病的1/4，发病率高达35/10万。在我国以及其他东方国家比较少见。本病异质性强，病程和预后变化大，中位生存10年，有的患者终身无需治疗，有的进展快，1/4的病人诊断后需要立即治疗。CLL诊断 WHO分类中CLL和小淋巴细胞淋巴瘤归为同一疾病类型，CLL/SLL。WHO分类中CLL只是指B细胞慢淋，以往认为较少见的T细胞慢淋，因预后差，划归为T幼淋巴细胞白血病。2022年国际慢性淋巴细胞白血病工作组重新修订了1996年的CLL诊断标准：把原来外周血淋巴细胞大于5x109/L改为外周血B淋巴细胞大于5x109/L。强调免疫表型：B淋巴细胞标志CD19、23阳性，CD20和smIg弱阳性，而CD5阳性。CLL鉴别诊断 CLL主要与以下疾病鉴别：良性疾病：结核、传单、疟疾等细菌、病毒、原虫感染。恶性疾病：幼淋巴细胞白血病B、T细胞、毛细胞白血病、原发性巨球蛋白血症以及其他非霍奇金淋巴瘤的白血病期套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、伴有循环绒毛细胞的脾淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等。淋巴增殖性疾病免疫表型鉴别 单克隆B淋巴细胞增多症(monoclonal B-cell lymphocytosis,MBL)B淋巴细胞小于5x109/L，免疫表型显示B细胞克隆性，一般无临床病症，淋巴结、肝脾不大，无自身免疫异常和感染等诊断MBL.一般人群中占3.5%,70岁以上者达7%，每年有1-2%的病人开展为CLL。根据新的CLL诊断标准，以前诊断的CLL特别是Rai 0期病人不少是MBL。MBL和CLL的关系是否似MDS与AML以及MGUS和MM的关系仍需进一步研究。CLL CLL RaiRai分期分期 分期分期 特征特征 预后预后 中位存活期中位存活期 0 0 淋巴细胞增多淋巴细胞增多 低危低危 1010年年 0 0期伴淋巴结肿大期伴淋巴结肿大 中危中危 9 9年年 0 0-期伴脾期伴脾/肝或二者均肿大肝或二者均肿大 中危中危 7 7年年 0 0-期伴期伴Hb110g/LHb110g/L或或Hct33%Hct33%高危高危 5 5年年 0 0-期伴血小板期伴血小板1001010年年 B 3B 3个或个或3 3个以上受累区域个以上受累区域 7 7年年 C C 伴有贫血和伴有贫血和/或血小板减少或血小板减少 5 5年年 Binet J,et al.Cancer,1977,40:855 预后因素预后因素-细胞遗传学 遗传学改变 发生率 预后 生存期 del13q14 50%较好 133个月+12 16%较好 114个月 del11q22 18%中等 79个月 del17p13 7%最差 32个月 新的预后指标新的预后指标 CD38表达：与表达：与CLL预后呈负相关预后呈负相关 ZAP-70:高表达者生存期明显缩短高表达者生存期明显缩短 IgVH基因突变：有基因突变者存活期较长基因突变：有基因突变者存活期较长 p53突变：阳性者治疗反响差，生存期短突变：阳性者治疗反响差，生存期短 HLA-G、微小残留病灶、微小残留病灶MRD等等 CLL治疗 治疗指征：CLL异质性很大，有些不需要治疗有些那么需要积极治疗。2022和2022NCCN治疗指征如下：其中临床试验是指不具备 其他不良指征而有新的不 良预后因素者无IGVH突 变、ZAP-70阳性、不良 染色体核型等，对于该 类患者应积极开展临床试验 进行早期治疗。符合临床试验标准 自身免疫性血细胞减少 反复感染 有病症 终末器官功能受损 血细胞减少症 巨块型病变 持续进展 患者有意愿 组织学转化 2022NCCN推荐治疗方案 2022NCCN推荐治疗方案 化疗-单药和联合化疗：以下治疗以字母顺序排列：一线治疗：伴17P突变的老年患者应用阿伦单抗 苯达莫司汀Bendamustin 苯丁酸氮芥+-强的松+-利妥昔单抗2B 环磷酰胺+-长春新碱+-强的松+-利妥昔单抗 CHOP+-利妥昔单抗对不能耐受氟达拉宾者。嘌呤类似物优先：FC+-利妥昔单抗 F+-利妥昔单抗 PCR喷司他丁+CR 二线治疗:阿伦单抗 化疗+-R or A CLL治疗嘌呤类似物 嘌呤类似物：氟达拉宾、克拉瑞滨Cladribin、喷司他丁pentostatin等嘌呤类似物的应用是近10年CLL治疗上的重大进展。2022NCCN指南把这类药物作为优先一线治疗，而且把喷托他丁联合方案PCR从2022的二线方案改为一线方案。氟达拉宾单药用于初治CLL的CR率明显优于瘤可宁和CHOP方案。氟达拉宾有口服和静脉制剂，25mg/m2，每28天连用5天。FCF30mg/m2，CTX250mg/m2 每28天连用3天进一步提高了CR和OR率以及反响维持时间。FCRFC+美罗华联合显示了更好的治疗效果，MD Anderson应用FCR方案治疗224例初治CLL，CR达70%，nPR和PR分别为10%和15%，OR达95%，这是目前报道的CLL最正确的早期治疗效果。克拉瑞滨治疗初治CLL的疗效明显优于瘤可宁，与环磷酰胺组成的CC方案与FC方案疗效相当。氟达拉滨可能存在的问题 1、可能会增加时机性感染的发生率，尤其与强的松合用时，因此目前二者一般不联合应用。2、可能会增加AIHA的发生率，有时这种AIHA是致命的，因此不适用于合并AIHA者或者容易有合并症的老年病人。3、对有17p-或p53突变者效果差。4、应用氟达拉宾后病人如果输血那么需要辐照，因为强烈免疫抑制后容易出现输血相关GVHD。虽然嘌呤类似物已经取得了令人鼓舞的短期疗效和明显延长的无进展生存率，但是目前尚无研究显示可以延长患者的总体生存率，这可能与治疗随访时间太短而CLL本身生存期较长有关。我们分别应用FC和FCR治疗CLL各一例，均取得CR。单克隆抗体治疗CLL 1、阿伦单抗Alemtuzumab):是CD52 单克隆抗体，CD52表达于B、T、NK细胞以及单核、巨噬细胞和嗜酸粒细胞。广泛的表达使得阿伦单抗可用于多种淋巴瘤的治疗，同时也决定了其较强的免疫抑制作用。该药被美国FDA批准用于治疗CLL，目前一般用于氟达拉宾耐药的二线治疗，由于该药对17P-或p53突变患者同样有效，因此是该类患者一线治疗的首选。该药是目前FDA批准可以单药用于CLL的唯一单抗。单药治疗CLL的CR是24%，OR是83%，明显高于单用瘤可宁。显著的副作用如时机感染的增多等限制了该药的应用。利妥昔单抗 利妥昔单抗：美罗华是CD20抗体，由于CLL的CD20抗原弱表达以及血浆中存在游离的CD20可以中和抗体，单用美罗华的疗效并不优于瘤可宁或者氟达拉宾，因此NCCN并不推荐美罗华单药治疗CLL。美罗华与FC或者PC方案联合显示了很好的优越性，可能是目前最优秀的组合。CLL治疗-烷化剂 苯丁酸氮芥：瘤可宁是传统治疗CLL的一线药物，虽然CR率缺乏3%，但是有效率达45%86%,疗效确切，服用方便，副作用少，应用平安等，目前仍然作为NCCN2022指南中的一线方案，特别适用于不能耐受F治疗的老年人或有合并症者。苯达莫司汀Bendamustine:20世纪60年代开发的双功能抗癌药物，具有烷化基团和潜在抗代谢的咪唑环。随机对照研究说明苯达莫司汀的CR率和OR率分别为29%和68%，明显高于苯丁酸氮芥的缺乏1%和39%。因此美国FDA2022年三月批准该药用于CLL的治疗。NCCN2022把该药推荐为治疗CLL的一线用药。由于疗效不及F为根底的FC 或FCR方案，因此对F组成方案反响不佳的患者可能是应用苯达司汀的适宜人选。环磷酰胺是瘤可宁的替代，主要用于不耐受瘤可宁的患者，疗效相似。COP、CHOP等联合方案的疗效并不优于瘤可宁单用。造血干细胞移植 造血干细胞移植是CLL的一个选择，对于一线治疗未缓解或疾病进展者NCCN推荐清髓异基因移植移植，不推荐自体移植，用FC等预处理方案进行的非清髓移植的地位尚有待进一步验证。CLL的并发症 免疫缺陷及感染：主要免疫缺陷包括：B细胞：低丙种球蛋白血症、对疫苗反响差等。T细胞：数量增加，CD4/CD8 比例下降，功能改变。NK细胞：颗粒缺失，杀伤力下降。中性粒细胞：迁移和趋化功能异常，吞噬和杀灭能力下降。单核/吞噬细胞：细胞毒性下降。次要免疫缺陷：疾病进展导致骨髓衰竭；治疗毒性。CLL的并发症 易发感染：细菌感染和病毒感染较常见，未治疗患者真菌和时机性感染较少见。注意：CLL病人接种活疫苗具有潜在危险。对于显著低丙种球蛋白和严重反复细菌感染患者每46周应用IVIG可能有一定疗效，对于无感染的低Ig水平患者并不推荐常规应用IVIG。CLL的并发症 自身免疫性疾病：CLL并发自身免疫性疾病发生率约占10%15%。血液系统以AIHA最常见，免疫相关性血小板减少紫癜、纯红细胞再障和免疫相关性中性粒细胞减少较为少见。自身免疫性溶血性贫血AIHA：国外资料说明CLL可能是AIHA最常见的原因，有些病例发生在CLL确诊之前的低外周血细胞时期，应当特别注意。研究说明单用氟达拉宾或瘤可宁发生AIHA的几率明显高于FC联合，因此可能存在治疗相关AIHA。CLL合并AIHA的治疗首选强的松或者强的松龙，无效或者效果差者可以选择才CsA或MMF，美罗华也是选择之一，难治者可选择脾脏切除、脾栓塞或脾照射。免疫相关性血小板减少的一线治疗类固醇激素或IVIg有效率50%-60%，脾切除对70%的患者长期有效。美罗华具有良好疗效。CLL非血液系统自身免疫性并发症 CLL非血液系统自身免疫性并发症包括：血管性水肿 大疱性类天疱疮/副肿瘤性天疱疮 变应性肉芽肿性血管炎 免疫性甲状腺炎 肾病综合症 多发性神经病 枯燥综合症 SLE等等 研究发现41%的CLL患者血清中至少有一种免疫标志为阳性，如ANA或RF等。CLLCLL的治疗进展的治疗进展 1980198019901990 烷化剂烷化剂 1990199019971997 嘌呤类似物嘌呤类似物 抗体治疗抗体治疗 19971997 免疫化疗免疫化疗 20222022 治愈治愈 CLL治疗的新药 正在临床试验治疗CLL的药物 Lumiliximab人源化CD23抗体 Ofatumumab(人源化CD20抗体对CLL低表达CD20的细胞疗效好 Lenalidomide Flavopiridol(CDK抑制剂 SNS-032(CDK抑制剂 OblimersenBCL-2反义物 达莎替尼：进行II期临床试验 Obatoclax(BH3拟似物 ABT-263(BH3拟似物 Enzastaurin BIIB021(HSP90抑制剂 谢谢 谢谢