2023年CHB耐药管理雷学忠（教学课件）.ppt

CHB耐药管理耐药管理：困境：困境与与策略策略 雷学忠雷学忠 教授教授 四川大学华西医院四川大学华西医院 内容提要内容提要 慢乙肝抗病毒治疗耐药管理的背景慢乙肝抗病毒治疗耐药管理的背景 耐药的危害及管理困境耐药的危害及管理困境 耐药管理策略：重在预防耐药管理策略：重在预防 内容提要内容提要 慢乙肝抗病毒治疗耐药管理的背景慢乙肝抗病毒治疗耐药管理的背景 耐药的危害及管理困境耐药的危害及管理困境 耐药管理策略：重在预防耐药管理策略：重在预防 耐药管理的背景耐药管理的背景 WHO?遏制抗微生物药物耐药遏制抗微生物药物耐药性的全球战略性的全球战略?指出：指出：耐药性是一个社会问题，耐药性已威耐药性是一个社会问题，耐药性已威胁到全球稳定和国家平安胁到全球稳定和国家平安 改善药物的使用是遏制耐药性行动的改善药物的使用是遏制耐药性行动的关键关键 乙肝抗病毒治疗药物的进展乙肝抗病毒治疗药物的进展 5 1992 干扰素干扰素 1998 拉米夫定拉米夫定 2003 2022 2022 PegPeg干扰素干扰素 阿德福韦阿德福韦 恩替卡韦恩替卡韦 替比夫定替比夫定 2022 替诺福韦替诺福韦 不同核苷酸类药物治疗模式的耐药率不同核苷酸类药物治疗模式的耐药率 6 LAM1 ETV*5 LdT2,3 ADV1 TDF4 第3年 1.2%?55%11%第4年 1.2%?71%18%第2年 1%0%46%3%25%第1年 5 log10拷贝拷贝/毫升毫升 7/8 4/8 2/8 7/8 4/8 2/8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 ALT 2 x ULN 肝脏失代偿肝脏失代偿 患者比例（患者比例（%）耐药可导致治疗过程中病毒反弹耐药可导致治疗过程中病毒反弹 有研究报道：对接受有研究报道：对接受ADV治疗超过治疗超过12个月的核苷初治或个月的核苷初治或LAM经治耐药患者进行耐药检测，发现经治耐药患者进行耐药检测，发现28例局部应答或病毒学突例局部应答或病毒学突破的患者，其中破的患者，其中8例发生阿德福韦耐药突变例发生阿德福韦耐药突变 Fung et al.J Hepatol 2022;43:93743 耐药与疾病进展耐药与疾病进展 Lok et al Gastroenterology 2003 肝炎爆发的患者比例肝炎爆发的患者比例%未检测到未检测到 拉米夫定耐药突变持续时间年拉米夫定耐药突变持续时间年 持续耐药使得肝脏损害显著加重持续耐药使得肝脏损害显著加重 患者数患者数 耐药与疾病进展耐药与疾病进展 LAM耐药导致患者疾病进展比例增高耐药导致患者疾病进展比例增高(Liaw et al.,N Engl J Med 2004)时间时间 月月 野生型野生型(n=221)YMDD变异组变异组(n=209)(49%)0 5 10 15 20 25 0 6 12 18 24 30 36 疾病进展疾病进展(%)安慰剂组安慰剂组(n=215)5%13%21%耐药与疾病进展耐药与疾病进展 多药耐药病毒株和单药耐药病毒株多药耐药病毒株和单药耐药病毒株 对联合治疗体外敏感度降低对联合治疗体外敏感度降低 HBV 变异株 对拉米夫定+阿德福韦联合治疗敏感度降低 L180M+M204V+N236T 58.8倍倍 L180M+M204V 11倍倍 N236T 1.58倍倍 Brunelle MN el at.Hepatology 2022;41:1391-1398 多药耐药多药耐药 rtA181T/VrtA181T/V多重耐药位点变异多重耐药位点变异 可导致可导致LAMLAM和和ADVADV治疗失败治疗失败 单药治疗可能促进多重耐药株的筛选，尤其当患者接受具有耐药谱部分重叠的药物序贯治疗时 当“加药”治疗无法迅速抑制病毒时，尤其是如果病毒复制空间足以让突变株播散时，多药耐药株也可能增加 多药耐药多药耐药 Zoulim F,et al.Journal of Hepatology 2022:S112-S122 Locarnini S.Hepatol Int 2022;2:14751.约40%ADV和5%LAM治疗失败，与rtA181T/V多重耐药基因变异相关 Journal of Hepatology 2022:53;449454 LAM+ADV N=41 ETV N=50 P值 HBV DNA下降 1.491.78 3.472.13 0.01 6个月 无病毒学应答 21(51.2%)8(16.0%)0.01 12个月 病毒学应答 5(12.2%)11(22.0%)0.01 多药耐药可后续治疗疗效不佳多药耐药可后续治疗疗效不佳 多药耐药多药耐药 抗病毒耐药抗病毒耐药rtA181T/sW172突变体突变体(HBV DNA聚合酶基因与乙肝外表抗原基因重叠)rtA181T/sW172rtA181T/sW172 具有分泌失活效应具有分泌失活效应 rtA181T/sW172rtA181T/sW172 的潜在致癌性的潜在致癌性 Warner N,Locarnini S.Hepatology.2022 Lai MW,Yeh CT.Antivir Ther.2022 Yeh CT,et al.BMC Cancer 2022,11:398 耐药突变与耐药突变与HCC:耐药突变株潜在致癌性 rtA181T/sW172滞留在肝细胞内滞留在肝细胞内 HBV 野生株 HBV172 HBVwt+HBV172 HBV编码的rtA181T/sW172导致广泛的细胞内滞留 与野生株共存的状态下,仍在细胞内有所滞留编码rtA181T的HBV 病毒分泌有缺陷 表现为显性负突变 滞留于细胞内 外表抗体免疫组化染色为棕色.细胞核染色为蓝色.Warner,N.and Locarnini,S.2022.Hepatology;48:88 耐药突变与耐药突变与HCC:耐药突变株潜在致癌性 LAM耐药的慢乙肝患者 rtA181T/sW172突变增加了HCC风险 平均随访时间26.2 16.4 月 耐药突变与耐药突变与HCC:耐药突变株潜在致癌性 Yeh et al BMC Cancer 2022 目前耐药管理的困境目前耐药管理的困境 各大指南对核苷类各大指南对核苷类药物耐药药物耐药后后的处理的处理意见意见 指南 处理抗病毒药物耐药的关键性推荐 AASLD (2009)预防:采用最强效且耐药率最低的抗病毒药物；加强依从性 监测:每隔3-6个月监测一次HBV DNA，观察病毒学突破（HBV DNA比最低水平增加1 log10）处理:根据耐药谱更换或增加药物 中国指南（2010）严格掌握适应证。谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。避免单药序贯治疗。监测：治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次HBV DNA 处理：尽早给予挽救治疗，根据耐药谱更换或增加药物 APASL（2012）预防：鉴于接受核苷（酸）类药物的多数患者需长期治疗，耐药是一个重要的考虑因素 监测：至少每3个月应监测1次HBV DNA 处理：耐药发生后应尽早开始挽救治疗，根据耐药谱更换或增加药物 EASL（2012）预防：使用最强效和基因耐药屏障最高的药物，使病毒载量迅速下降至不可测水平，避免HBV耐药导致的病毒学突破 监测：应使用敏感的PCR法每3-6个月监测1次HBV DNA 处理：应使用最强效且无交叉耐药的抗病毒药物开始适当的挽救治疗，最小化多药耐药株产生的风险 耐药检测方法包括耐药检测方法包括聚聚合酶序列测定、合酶序列测定、INNO-LiPA、RFLP 等等 耐药检测是确定基因型耐药的必要措施，以作为突变判断及治疗决耐药检测是确定基因型耐药的必要措施，以作为突变判断及治疗决策的参考策的参考。但在中国，耐药检测的普及率仅约。但在中国，耐药检测的普及率仅约50%国内现有检测条件增加了耐药管理的难度国内现有检测条件增加了耐药管理的难度 在在HBV DNA定量检测方面，目前国内大局部地区使用的定量检测方面，目前国内大局部地区使用的DNA定量方法定量方法HBV DNA下限常为下限常为103 copies/mL，敏感性较低，敏感性较低 1.Pawlotsky JM,et al.Gastroenterology 2022;134:405415.2.Liaw YF,et al.Hepatology 2022:45:266268.3.Chainuvati S,et al.Hepatol Int 2022;3:453460.是是49%否否51%国内国内医院的医院的耐耐药检测普及率药检测普及率%耐药管理的困境：检测耐药管理的困境：检测 耐药限制挽救治疗药物选择耐药限制挽救治疗药物选择 通路通路 rt区域区域 氨基酸置换氨基酸置换 LMV LdT ETV ADV TFV NAs 野生株 S S S S S L-核苷类核苷类(LMV/LdT)M204I/V R R I S S 无环磷酸盐类无环磷酸盐类(ADV)N236T S S S R I Shared(LMV,LdT,ADV)A181T/V R R S R I Double(ADV,TFV)A181T/V+N236T R R S R R 环戊烷环戊烷/烯类烯类(ETV)L180M+M204V/I I169 T184 S202 M250 R R R S S Zoulim&Locarnini.2022.Gastroenterol;137:1593 AND Zoulim&Locarnini.2022.J Hepatol(in press)耐药管理的困境：药物选择耐药管理的困境：药物选择 交叉耐药模式交叉耐药模式 耐药导致耐药导致HCC发生风险增加发生风险增加 即使有效挽救治疗也难以降低风险即使有效挽救治疗也难以降低风险 3.8%7.1%发生发生HCCHCC的患者的患者比比例例 (%)0 2 4 6 8 10 NA初治患者初治患者 LAM耐药者耐药者 42/594 126/3287 p 0.01 8.8%5.6%0 2 4 6 8 10 挽救治疗挽救治疗 无应答无应答 挽救治疗挽救治疗 有应答有应答 p=0.466 19/320 8/91 George V.Papatheodoridis,et al.Journal of Hepatology 2022;53:348356.LAM耐药患者较耐药患者较NA初治患者初治患者HCC发生率增加；发生率增加；即使应用挽救治疗且到达病毒学应答，即使应用挽救治疗且到达病毒学应答，HCC发生率与挽救治疗失败者无显著差异，发生率与挽救治疗失败者无显著差异，且且HCC发生率仍然显著高于其他药物初治持续有效者。发生率仍然显著高于其他药物初治持续有效者。发生发生HCCHCC的患者的患者比比例例 (%)Papatheodoridis等等,2010(meta分析分析)26 耐药管理的困境：耐药管理的困境：疗效疗效 耐药增加额外医疗本钱耐药增加额外医疗本钱 即使不考虑药物费用，耐药所带来的其他直接本钱也很高即使不考虑药物费用，耐药所带来的其他直接本钱也很高 x耐药后第一年内除却药物费用以外的直接医疗本钱，包括医生诊治费、实验室检查、耗材、陪护费用等。Siwaporn Chainuvati et al.Hepatol Int.2022;3:453-60 27 耐药管理的困境：本钱耐药管理的困境：本钱 耐药带来额外时间本钱和检测本钱耐药带来额外时间本钱和检测本钱 绝大局部医生认为耐药患者需要增加随访次数，绝大局部医生认为耐药患者需要增加随访次数，检测本钱也随之增加检测本钱也随之增加 不耐药患者仅需每不耐药患者仅需每3 3-6 6个月随访个月随访1 1次！次！Siwaporn Chainuvati et al.Hepatol Int.2022;3:453-60 28 耐药管理的困境耐药管理的困境：本钱：本钱 内容提要内容提要 慢乙肝抗病毒治疗耐药管理的背景慢乙肝抗病毒治疗耐药管理的背景 耐药的危害及管理困境耐药的危害及管理困