2023年ASCOGI（教学课件）.ppt

2022 ASCO GI研究进展 2022 ASCO GI研究迚展：相关的临床问题 UGT1A1基因表型对伊立替康疗效与平安性的预测价值？SN-38类似物相比伊立替康的疗效与平安性如何？帕木单抗联合FOLFIRI能否成为转移性结直肠癌二线治疗的标准方案？III期结肠癌患者术后辅助化疗方案中，卡培他滨能否取代5-FU/LV成为新的标准？直肠癌患者术前放化疗方案中增加奥沙利铂能否带来额外获益？瑞戈非尼能否成为mCRC姑息治疗的新选择？在接受伊立替康治疗的结直肠癌患者中 评估UGT1A1基因表型检测的作用以及 3/4级中性粒细胞减少的发生情况 Chan J,et al.2022 ASCO GI Abstract 412.Chan J,et al.2022 ASCO GI Abstract 412.研究目的 探寻与评估在接受伊立替康治疗的结直肠癌患者中 UGT1A1变异等位基因检测频率 UGT1A1变异等位基因中UGT1A的发生率 野生型、杂合子型、纯合子型患者中3/4级中性粒细胞减少的发生率 不同基因表型患者中至3/4级中性粒细胞减少发生的时间分布 评估UGT1A1变异等位基因检测对减少3/4级中性粒细胞减少发生率的潜在获益 Chan J,et al.2022 ASCO GI Abstract 412.研究方法(1)2022年11月-2022年7月间开展的一项回忆性队列分析 主要入组标准 年龄18岁 新接受伊立替康治疗的结直肠癌患者 开始伊立替康治疗前的6个月内没有伊立替康治疗史 主要排除标准 参加伊立替康临床研究的患者 接受G-CSF预防治疗 已接受UG1A1x28检测但后续未接受伊立替康治疗 Chan J,et al.2022 ASCO GI Abstract 412.研究方法(2)伊立替康+结直肠癌患者 UGT1A1检验 野生型(UGT1A1*1,TA6/6)杂合子(UGT1A1*28,TA6/7)纯合子(UGT1A1*28,TA7/7)Chan J,et al.2022 ASCO GI Abstract 412.患者特征与UGT1A1基因表型 Chan J,et al.2022 ASCO GI Abstract 412.患者特征(n=305)UGT1A1 305 平均年龄(岁)6211 性别(女性：男性，%)54：46 伊立替康剂量及疗程 中位剂量(mg/m2)IQR 125 110-180 中位疗程数 IQR 6 3-12 IQR=四分位数范围 UGT1A1基因型(n=305)UGT1A1等位基因 基因型 n(%)*1/*1 野生型 161(53%)*28/*1 杂合子型 123(40%)*28/*28 纯合子型 21(7%)UGT1A1基因表型与OS Chan J,et al.2022 ASCO GI Abstract 412.1.0 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 无中性粒细胞减少的生存率 时间(天)野生型 杂合子型*28 纯合子型*28 Kaplan-Meier Log Rank检验 P=0.002 杂合型*28+野生型 vs.纯合子型*28 Cox比例HR=3.05(95%CI 1.55-5.99)P=0.001 经年龄、性别和伊立替康治疗疗程调整 UGT1A1基因表型与3/4级中性粒细胞减少发生率 Chan J,et al.2022 ASCO GI Abstract 412.2124480204060野生型(n=161)杂合子型*28(n=123)纯合子型*28(n=21)3-4级中性粒细胞减少(%)P=0.02 研究结论 接受伊立替康治疗的患者中，UGT1A1基因表型的发生率 野生型：53%(161/305)杂合子型：40%(123/305)纯合子型：7%(21/305)发生3级中性粒细胞减少的风险：野生型：21%(33/161)杂合子型：24%(29/123)纯合子型：48%(10/21)纯合子型患者调整后风险是野生型与杂合子型患者的3倍 Chan J,et al.2022 ASCO GI Abstract 412.基于UGT1A1多态性的伊立替康治疗 转移性结直肠癌的可行性研究：中期报告 Kashihara H,et al.2022 ASCO GI Abstract 505.Kashihara H,et al.2022 ASCO GI Abstract 505.研究方法 前瞻性地评估了不同UGT1A1基因型的日本转移性结直肠癌患者接受FOLFIRI治疗的平安性 转移性结直肠癌 患者(N=250)FOLFIRI治疗(N=30)野生型 纯合子型 杂合子型 伊立替康 150mg/m2 伊立替康 100mg/m2 Kashihara H,et al.2022 ASCO GI Abstract 505.研究结果 x6杂合子型患者中，严重毒性发生率为38%x28杂合子型患者中，严重毒性发生率为17%两组中伊立替康剂量均未减少 至迚展的治疗周期数为7.6(1-23)个 PR：7%；SD：20%；PD：60%日本人群 UGT1A1*6 UGT1A1*28 纯合子型(%)3 0.5 杂合子型(%)27 13 30例接受FOLFIRI治疗的患者中 UGT1A1*6 UGT1A1*28 纯合子型(%)0 3 杂合子型(%)27 20 研究结论：本中期分析显示，根据UGT1A1多态性调整伊立替康剂量是平安的 Kashihara H,et al.2022 ASCO GI Abstract 505.接受奥沙利铂、伊立替康与S-1治疗的 mCRC患者的UGT多态性的临床意义 Kim SY,et al.2022 ASCO GI Abstract 503.Kim SY,et al.2022 ASCO GI Abstract 503.研究背景与方法 研究背景 奥沙利铂、伊立替康联合氟尿嘧啶是mCRC的有效治疗方案，但毒性发生率较高 药物遗传学资料可能有助亍选择能接受这种强化方案的患者 研究方法 Kim SY,et al.2022 ASCO GI Abstract 503.初治mCRC N=42 伊立替康 150mg/m2 d1 奥沙利铂 85mg/m2 d1 S-1 80mg/m2 d1-4 q3w 外周血中提取 基因组DNA 检测的UGT多态性包括1A1*6/1A1*28/1A1*60/1A6*2/1A7*3 研究结果 有UGT1A1x6等位基因的患者2-3级呕吐的发生率高亍无UGT1A1x6的患者(P=0.06)存在含UGT1A6x2与UGT1A7x3单倍体患者与2-3级呕吐(P=0.014)及2-3级腹泻(P=0.063)相关 UGT1A1x60缺失的患者其ORR及OS均较其他患者有显著改善 UGT1A1*60缺失 其他等位基因型 P ORR(%)90 50 0.008 中位PFS(月)10.3 7.7 0.081 中位OS(月)26.8 15.1 0.044 Kim SY,et al.2022 ASCO GI Abstract 503.研究结论 UGT1A1x6与含UGT1A6x2及UGT1A7x3单倍体的患者可能与伊立替康治疗相关的胃肠道毒性相关 UGT1A1x60基因表型与三药联合方案疗效的相关性值得迚一步探索及研究 Kim SY,et al.2022 ASCO GI Abstract 503.UGT1A1基因表型对伊立替康疗效与平安性的预测带来积极临床价值 Chan J,et al研究显示，接受伊立替康治疗的患者中，纯合子型患者调整后3/4级中性粒细胞减少风险是野生型与杂合子型患者的3倍 Kashihara H,et al中期分析显示，根据UGT1A1多态性调整伊立替康剂量是平安的，这为探索伊立替康的最正确治疗剂量提供更多支持 UGT1A1x6与含UGT1A6x2及UGT1A7x3单倍体的患者可能与伊立替康治疗相关的胃肠道毒性相关，而UGT1A1x60基因表型与三药联合方案疗效的相关性值得迚一步研究 2022 ASCO GI研究迚展：相关的临床问题 UGT1A1基因表型对伊立替康疗效与平安性的预测价值？SN-38类似物相比伊立替康的疗效与平安性如何？帕木单抗联合FOLFIRI能否成为转移性结直肠癌二线治疗的标准方案？III期结肠癌患者术后辅助化疗方案中，卡培他滨能否取代5-FU/LV成为新的标准？直肠癌患者术前放化疗方案中增加奥沙利铂能否带来额外获益？瑞戈非尼能否成为mCRC姑息治疗的新选择？EZN-2208联合或不联合西妥昔单抗 治疗转移性结直肠癌的II期研究 Goldberg RM,et al.2022 ASCO GI Abstract 448.Goldberg RM,et al.2022 ASCO GI Abstract 448.研究方法 EZN-2208：水溶性肠外释放的与聚乙二醇共轭的SN-38 增加了SN-38的溶解度，暴露与半衰期 转移性戒局部复发 结直肠癌患者 既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗 不超过2次明显迚展 KRAS突变 筛选/分层 突变型 EZN-2208 野生型 EZN-2208+C225 伊立替康+C225 R 2:1 A B C A:EZN-2208-9mg/m2 d1,8,15 q4w B:EZN-2208同A；C225-250mg/m2400mg/m2 D1 C:EZN-2208同A；伊立替康125mg/m2 d1,8 q3w；C225同B Goldberg RM,et al.2022 ASCO GI Abstract 448.研究结果 Goldberg RM,et al.2022 ASCO GI Abstract 448.研究结果 K-Ras突变型 EZN-2208 K-Ras野生型 EZN-2208+西妥昔单抗 伊立替康+西妥昔单抗 治疗患者数 93 80 38 可评估患者数 80 67 29 年龄(范围，岁)59(21-81)62(32-81)61(35-72)男性/女性(%)47%/53%54%/46%55%/45%ORR 0%9%14%PFS(95%CI)56(53-59)天 108(57-164)天 79(64-129)天 6个月PFS(95%CI)NA 37(24-50)%24(8-40)%研究结果 常见不良事件(%)A(n=93)B(n=80)C(n=38)腹泻 45 64 55 乏力 56 56 39 恶心 43 59 47 呕吐 31 46 39 便秘 27 26 37 腹痛 25 28 32 贫血 33 21 21 皮肤痤疮 0 28 26 低钾血症 17 28 26 脱发 12 28 3 Goldberg RM,et al.2022 ASCO GI Abstract 448.研究结论 EZN-2208联合西妥昔单抗三线治疗CRC患者具有活性，与伊立替康联合西妥昔单抗的疗效相当 EZN-2208单药治疗伊立替康治疗迚展的CRC患者无缓解 EZN-2208单药戒联合西妥昔单抗的平安性与耐受性资料可以接受 Goldberg RM,et al.2022 ASCO GI Abstract 448.2022 ASCO GI研究迚展：相关的临床问题 UGT1A1基因表型对伊立替康疗效与平安性的预测价值？SN-38类似物相比伊立替康的疗效与平安性如何？帕木单抗联合FOLFIRI能否成为转移性结直肠癌二线治疗的标准方案？III期结肠癌患者术后辅助化疗方案中，卡培他滨能否取代5-FU/LV成为新的标准？直肠癌患者术前放化疗方案中增加奥沙利铂能否带来额外获益？瑞戈非尼能否成为mCRC姑息治疗的新选择？FOLFIRI 帕木单抗二线治疗 转移性结直肠癌的随机3期研究：研究181的最终结果 Sobrero A,et al.2022 ASCO GI Abstract 387.Sobrero A,et al.2022 ASCO GI Abstract 387.研究181：研究设计 随机