2023年ARB的肾脏保护作用（教学课件）.ppt

北京朝阳医院北京朝阳医院 肾内科肾内科 陈向东陈向东 ARB的肾脏保护作用的肾脏保护作用 慢性肾脏病慢性肾脏病 Chronic Kidney Disease 肾损害肾损害3个月，伴个月，伴/不伴肾小球滤过率不伴肾小球滤过率GFR的降低，表现为：的降低，表现为：有肾脏病理异常，或有肾脏病理异常，或 有肾脏损害的指标，如血、尿检查异常，或有肾脏损害的指标，如血、尿检查异常，或影像学检查异常影像学检查异常 GFR60ml/min/1.73m2 3个月，有或个月，有或无肾损害无肾损害 K/DOKIKidney Disease Outcome Quality Initiative：American Journal of Kidney Diseases,February 2002 CKD的分类的分类 根据诊断 疾病 主要类型例如 糖尿病肾病 非糖尿病肾病 移植性疾病 1型和2型糖尿病 肾小球疾病 (自身免疫性疾病，全身感染，药物，瘤形成)血管疾病 (大血管疾病，高血压，微血管病)小管间质性疾病 (泌尿道感染，结石，阻塞，药物毒性)囊性病(多囊性肾病)慢性排斥反响 药物毒性(环孢霉素或 他克莫司)复发性疾病(肾小球疾病)移植性肾小球病 微白蛋白尿累积发生率(%)K/DOKIKidney Disease Outcome Quality Initiative：American Journal of Kidney Diseases,February 2002 CKD的分期的分期 分期 描述 GFR(ml/min/1.73m2)1 有肾损伤，GFR正常或升高 90 2 有肾损伤，GFR轻度 60-89 3 GFR中度 30-59 4 GFR严重 15-29 5 肾衰竭 15(或透析)K/DOKIKidney Disease Outcome Quality Initiative：American Journal of Kidney Diseases,February 2002 CKD持续进展的主要原因持续进展的主要原因 高血压高血压 蛋白尿蛋白尿 肾小球内细胞增殖和细胞外基质积肾小球内细胞增殖和细胞外基质积聚聚 高血压的 严重程度 慢性肾脏疾病慢性肾脏疾病CKD进展历程进展历程 150 120 90 60 30 15 0 GFR ml/min/1.73m2 微量白蛋白尿 大量白蛋白尿 高血压和蛋白尿高血压和蛋白尿 是慢性肾脏病进展的重要危险因素是慢性肾脏病进展的重要危险因素 第1阶段 高灌注 第2阶段 肾功能轻度 第5阶段 ESRD ESRD：终末期肾病，即需要血透或肾移植 第3阶段 肾功能中度 第4阶段 肾功能重度 Segura J,et al.Kidney Intern 2004;92Suppl:S45-S49 心血管和肾脏 危险 AII 受体受体(AT1亚型亚型)血管收缩血管收缩 血压升高血压升高 醛固酮分泌醛固酮分泌 交感神经激活交感神经激活 血管紧张素原血管紧张素原 A I A II 肾素血管紧张素系统肾素血管紧张素系统(RAS)(RAS)的作用机制的作用机制 血管紧张素血管紧张素II对肾小球血液动力学的影响对肾小球血液动力学的影响 Angiotensin II ()Angiotensin II (+)血管紧张素血管紧张素II引起出球小动脉的收缩，由于入球小动脉引起出球小动脉的收缩，由于入球小动脉NO的分泌，拮抗血管紧张素的分泌，拮抗血管紧张素II的作用而不引起入球小动的作用而不引起入球小动脉收缩，肾小球内压力增高。脉收缩，肾小球内压力增高。结果结果 肾小球出现病理改变：肾小球出现病理改变：高灌注、高压力、高滤过高灌注、高压力、高滤过 ECM成份成份 胶原沉积增加胶原沉积增加 金属蛋白酶金属蛋白酶 胶原降解减少胶原降解减少 细胞外基质细胞外基质成份积聚成份积聚 金属蛋白金属蛋白酶抑制剂酶抑制剂 Ang-II TGF-1 mRNA TGF-1 溶酶体功能 滤过蛋白清理 肾脏组织结构改变蛋白漏出 蛋白尿 RASRAS的作用机制的作用机制 PAI-1 血管紧张素II-直接与间接的靶器官损伤直接与间接的靶器官损伤 Ang 死亡死亡 肾小球滤过率下降肾小球滤过率下降 蛋白尿蛋白尿/白蛋白尿白蛋白尿 肾小球硬化肾小球硬化 醛固酮增多醛固酮增多 肾衰肾衰 左室肥大 纤维化 重塑 凋亡 血管收缩 血管肥大 内皮功能障碍 动脉硬化 卒中 高血压高血压 血栓 心律失常 心衰 心梗 AT1 受体受体 血管重构 Dzau VJ.J Cardiovasc Pharmacol.1993;22(suppl 5):S1-S9.2022 ESH/ESC 高血压指南指出：防止肾功能不全进展的两项根本要求：防止肾功能不全进展的两项根本要求：a 严格控制血压严格控制血压1 g/d那么那么应更低应更低 b 降低尿蛋白水平，使其尽可能接近正常降低尿蛋白水平，使其尽可能接近正常 严格控制血压：目标血压越低，肾功能衰退越慢 Bakris GL.Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.平均动脉压平均动脉压(mm Hg)GFR 下降下降(ml/min/year)-10-8-6-4-2 0 98 100 102 104 106 108 110 r=0.66;p 0.05 对对2型糖尿病肾病患者经过型糖尿病肾病患者经过3 年以上的研究发现年以上的研究发现 多个大型心血管疾病的临床试验显示出血管紧张素多个大型心血管疾病的临床试验显示出血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂ARB对肾功能具有保护作用对肾功能具有保护作用 因此因此 JNC7中中ARB是慢性肾病强制性适应证是慢性肾病强制性适应证 醛固酮拮抗剂 强制性适应证强制性适应证 利尿剂 阻滞剂 ACEIACEI ARB CCB 心力衰竭 心肌梗死后 冠心病高危因素 糖尿病 慢性肾病慢性肾病 预防中风复发 Chobanian A,et al.JAMA 2003;289:2560-72 2022 ESH/ESC 高血压指南指出：2022 ESH/ESC高血压指高血压指南指出，南指出，ARB是肾功能是肾功能不全、蛋白尿、终末期不全、蛋白尿、终末期肾功能衰竭首选的抗高肾功能衰竭首选的抗高血压药之一血压药之一 2022 ESH/ESC 高血压指南.J Hypertens 2022;25(6):1105-87.血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂ARB 肾脏保护的机制肾脏保护的机制 AII 受体受体(AT1亚型亚型)血管舒张血管舒张 血压下降血压下降 醛固酮分泌醛固酮分泌 降压作用的主要降压作用的主要 机制机制:抑制抑制 A-II 与与 AT1 的结合的结合 交感神经激活交感神经激活 血管紧张素原血管紧张素原 A I A II ARB x The clinical significance of this pathway has not been established AII拮抗拮抗剂剂(ARB)的作用机制的作用机制 ARB独特肾保护作用的根底 高选择性阻断AT1 出球动脉出球动脉 入球动脉入球动脉 入球动脉舒张入球动脉舒张 AT1受体被阻断受体被阻断 出球动脉舒张出球动脉舒张 AT2受体兴奋受体兴奋 代文代文：对：对AT1受体亲和力最高、受体亲和力最高、AngII的阻断的阻断 作用最强的作用最强的ARB J Hypertens Suppl,1997,15(7):S15-20.Drugs,2002,51:820-45.J Pharmacol Exp Ther,2001,265(2):826-30.对对AT1/AT2受体的选择性受体的选择性 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 缬沙坦缬沙坦 坎地沙坦坎地沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦 替米沙坦替米沙坦 氯沙坦氯沙坦 30000 10000 8500 3000 1000 MARVAL研究 MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan 缬沙坦减少微量白蛋白尿研究 MARVAL研究研究设计设计 多中心多中心,双盲双盲,随机随机,活性活性对照对照,平行组平行组研究研究 332例入组 缬沙坦组169例 80mg/天 氨氯地平组163例 5mg/天 缬沙坦组每日 平均剂量122mg 氨氯地平组每日 平均剂量8mg 完成试验 例数146例 完成试验 例数145例 0 4 8 12 18 24-60-40-20 0 20(p 0.001)-8%-44%AER的变化 代文 氨氯地平 时间(周)两组降压疗效相同两组降压疗效相同 代文代文显著降低白蛋白排泄率显著降低白蛋白排泄率AER-11.2-6.6-11.6-6.5 SBP DBP 与基线相比 24 周平均 BP 变化 Viberti G,Wheeldon NM,et al.Circulation.2002;106:672-8 (mm Hg)(%)代文 氨氯地平 高血压高血压亚组的血压改变和亚组的血压改变和UAER 百分比改变百分比改变 Circulation.2002;106:672-8 基线 SBP(mmHg)DBP(mmHg)0 40 80 120 160 研究结束 SBP(mmH)DBP(mmH)0 40 80 120 160 0 40 80 120 代文 氨氯地平 基线 4 8 12 18 24 p0.001 代文 (n=107)氨氯地平(n=109)正常血压亚组的正常血压亚组的UAER 百分比改变百分比改变 0 40 80 120 基线 4 8 12 18 24 p0.001 代文 氨氯地平 Circulation.2002;106:672-8 基线 SBP(mmHg)DBP(mmHg)0 40 80 120 160 终点 SBP(mmHg)DBP(mmHg)0 40 80 120 160 氨氯地平(n=54)代文(n=62)代文代文 组有更多患者恢复至正常白蛋白尿水平组有更多患者恢复至正常白蛋白尿水平 恢复至正常白蛋白尿x水平的患者 Circulation.2002;106:672-8 0 5 10 15 20 25 30 35 P=0.001 与氨氯地平相比 14.5%29.9%x 定义为 UAER 20 g/min(%)代文 氨氯地平 MARVAL研究的主要结果研究的主要结果 在在2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者中，与氨氯地平组相比，代文型糖尿病伴微量白蛋白尿患者中，与氨氯地平组相比，代文组组 血压降低幅度相同血压降低幅度相同 白蛋白排泄率白蛋白排泄率AER显著降低显著降低 恢复至正常白蛋白尿水平的患者显著增多恢复至正常白蛋白尿水平的患者显著增多 均可降低正常血压和高血压亚组患者的均可降低正常血压和高血压亚组患者的AER 代文代文降卑微量白蛋白尿是超越降压的作用降卑微量白蛋白尿是超越降压的作用 xp0.001 vs.160 mg30 周vs.4 周 代文代文 160mg，320mg强效降低蛋白尿，优异的量效比！强效降低蛋白尿，优异的量效比！代文 160 mg (n=130)代文 320 mg(n=130)代文 640 mg (n=131)30周时UAER 较基线变化率 (%)-25%-51%x-49%x-55-45-35-25-15-5 在降压相同的情况下，代文320mg比160mg更显著降低蛋白尿，说明大剂量代文降低蛋白尿作用独立于降压之外 代文640mg在降压幅度稍大的情况下，并未比320mg表现出更强的降低蛋白尿作用 DROP研究结果：研究结果：Hollenberg et al.J Hypertens 2022;25:1921-1926.小小 结结 血管紧张素血管紧张素II在肾脏事件链发生开展中起在肾脏事件链发生开展中起到重要作用。到重要作用。ARB通过降低血压、降低肾小球内“三高通过降低血压、降低肾小球内“三高及抑制肾小球内细胞增殖、减少细胞外及抑制肾小球内细胞增殖、减少细胞外基质积聚起到肾保护的作用。基质积聚起到肾保护的作用。代文代文具有高选择