2023年ARB大剂量临床应用与预后改善（教学课件）.ppt

ARBs与心血管保护与心血管保护 大剂量带来更好预后改善大剂量带来更好预后改善 从心内科角度看科素亚从心内科角度看科素亚100mg100mg临床应用的必要性临床应用的必要性 在新药的研究过程中，药物的疗效和平安性均须仔细评价在新药的研究过程中，药物的疗效和平安性均须仔细评价:I期临床研究期临床研究 耐受性试验耐受性试验 LD50的的5%起始起始 II期临床研究期临床研究 治疗剂量选择研究治疗剂量选择研究 最大耐受剂量最大耐受剂量12.5%III-IV期临床研究：不同临床指征的剂量选择研究期临床研究：不同临床指征的剂量选择研究 一种新药的治疗剂量是如何确定的一种新药的治疗剂量是如何确定的 ARB降压治疗目前推荐使用的剂量降压治疗目前推荐使用的剂量 氯沙坦氯沙坦 50-100 mg/d 缬沙坦缬沙坦 80-160 mg/d 2003，FDA批准批准320mg/d 厄贝沙坦厄贝沙坦 150-300 mg/d 替米沙坦替米沙坦 40-80 mg/d 坎地沙坦坎地沙坦 8-16 mg/d 抗高血压治疗的临床益处抗高血压治疗的临床益处 收缩舒张期高血压收缩舒张期高血压 单纯收缩期高血压单纯收缩期高血压 危险降低危险降低 P 危险降低危险降低 P 死亡：死亡：所有原因所有原因 14%0.01 13%0.02 心血管原因心血管原因 21%0.001 18%0.01 非心血管原因非心血管原因 1%NS 致死和非致死性事件致死和非致死性事件 脑卒中脑卒中 42%0.001 30%0.001 冠心病冠心病 14%0.01 23%0.001 收缩压降低收缩压降低10-12mmHg，或舒张压降低，或舒张压降低4-6mmHg ARBs单药治疗的降压作用 Paul R.Conliln,et al Am J Hypertensions 2000;13:418-426 ARBs 降压幅度降压幅度 氯沙坦氯沙坦 50100mg -30.2/-16.6 mmHg LIFE 坎地沙坦坎地沙坦 816mg -20.7/-10.8 mmHg SCOPE 缬沙坦缬沙坦 80160mg -15.2/-8.2mmHg VALUE 厄贝沙坦厄贝沙坦 150300mg -20.0/-10.0mmHg IDNT ARBs：高血压的转归 LIFE:相似的降压效果 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 研究月份 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 收缩亚收缩亚 舒张压舒张压 平均动脉压平均动脉压 mmHg 阿替洛尔阿替洛尔 145.4 mmHg 氯沙坦氯沙坦 144.1 mmHg 阿替洛尔阿替洛尔 80.9 mmHg 氯沙坦氯沙坦 81.3 mmHg Dahl f B et al Lancet 2002;359:995-1003.阿替洛尔阿替洛尔 102.4 mmHg 氯沙坦氯沙坦 102.2 mmHg 0 2 4 6 8 10 12 14 16 发生首次事件的患者比例发生首次事件的患者比例(%)心血管病死亡、脑卒中和心肌梗死 氯沙坦氯沙坦 阿替洛尔阿替洛尔 LIFE:主要复合终点 研究月份 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 氯沙坦(n)4605 4524 4460 4392 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901 阿替洛尔(n)4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876 校正后危险性下降校正后危险性下降 13.0%,p=0.021 未校正危险性下降未校正危险性下降 14.6%,p=0.009 Dahl f B et al Lancet 2002;359:995-1003.危险 病人数 05101520p0.0001 p0.0001 p=0.006 LIFE:不良反响中止率 阿替洛尔阿替洛尔 氯沙坦氯沙坦 Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.由于不良反响退出研究的比例由于不良反响退出研究的比例(%)所有不良反响所有不良反响 严重药物不良反响严重药物不良反响 药物不良反响药物不良反响 LIFE:小结 在高血压左心室肥厚患者长期降压治疗中，氯沙坦组比阿替洛尔组主要复合终点(心血管病死亡、脑卒中和心肌梗死)减少13%(p=0.021)，脑卒中减少25%(p=0.001)。在糖尿病患者氯沙坦的治疗益处更明显，主要复合终点减少24.5%(p=0.031)。左心室肥厚消退氯沙坦组高于阿坦洛尔组。糖尿病新发生率氯沙坦组低于阿坦洛尔组。不良反响中止率氯沙坦组低于阿坦洛尔组。LIFE:终点时或随访终止时服用药物患者数 氯沙坦 阿替洛尔 50 mg 9%10%50 mg 含氢氯噻嗪在内的其它治疗x 18%20%100 mg 含氢氯噻嗪在内的其它治疗x 50%43%中断研究 23%27%平均剂量 82 mg 79 mg x排除ACEIs,AIIAs,beta blockers.Dahl f B et al Lancet 2002;359:995-1003.ARBs：肾脏保护 0102030405001224364801020304050012243648RENAAL xComposite end point:doubling of baseline serum creatinine concentration;end-stage renal disease;death.Brenner BM et al.N Engl J Med.2001;345:861-869.%With Event%With Event Months Months Risk reduction 22%P=0.008 Risk reduction 16%P=0.024 Time to Composite End pointx Placebo Placebo Losartan Per-Protocol Analysis ITT Analysis Losartan RENAAL 20 15 10 5 0 0 12 24 36 48 Placebo Losartan%With Event Months Brenner BM et al.N Engl J Med.2001;345:861-869.Risk reduction 32%P=0.005 First Hospitalization for Heart Failure 100 mg QD Losartanx n=751%71 xPatients who took the dose more than 50%of the time.Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.RENAAL Dose of Losartan The daily dose of losartan ranged from 50-100 mg 入选入选RENAAL试验的病人分布试验的病人分布 n=1513 欧洲欧洲 19%拉丁美洲拉丁美洲 18%北美洲北美洲 46%亚洲亚洲 17%主要试验终点主要试验终点(Scr加倍加倍/终末肾衰竭终末肾衰竭/死亡死亡)Diabetes Care 2004,27(4):874-879 危险性下降危险性下降:35%P0.02 治疗意向分析治疗意向分析 主要试验终点主要试验终点(Scr加倍或终末肾衰竭加倍或终末肾衰竭 危险性下降危险性下降:36%P0.034 Diabetes Care 2004,27(4):874-879 主要试验终点主要试验终点(终末肾衰竭终末肾衰竭 危险性下降危险性下降:38%P0.079 Diabetes Care 2004,27(4):874-879 主要试验终点主要试验终点(终末肾衰竭或死亡终末肾衰竭或死亡 危险性下降危险性下降:34%P0.055 Diabetes Care 2004,27(4):874-879 次要试验终点次要试验终点尿蛋白变化尿蛋白变化 减少减少47 P 65岁岁,NYHA II-IV,EF 40%氯沙坦：氯沙坦：50 mg qd(n=1578)卡托卡托普利：普利：50 mg tid(n=1574)随访随访:至发生至发生 510 死亡事件死亡事件 Adapted from Pitt B et al Lancet 2000;355:1582-1587 and Data on file,MSD.ELITE II 结论结论 对收缩性心力衰竭患者中:氯沙坦与卡托普利相比，对以下转归终点的影响无显著差异:所有原因的死亡(主要终点)心脏性猝死/复苏成功的心脏骤停的联合终点(次要终点)所有原因的死亡/所有原因住院的联合终点 死亡、住院、因心力衰竭加重而中止研究 氯沙坦的耐受性优于卡托普利，因药物不良反响退出研究者氯沙坦组显著少于卡托普利组(p0.001).ELITE II 研究提示:Losartan 50 mg qd 剂量缺乏 较大剂量的ARB可能对心力衰竭患者提供更大的转归获益 Screen Open titration Follow-up Losartan 150 mg qd Losartan 50 mg qd 2 weeks Losartan 12.5mg-25mg qd Randomization Losartan 100 mg qd Losartan 50 mg qd x x Sham titration 1 week 1 week#patients already on AIIA may skip open label run-in period(1 week)Losartan 150 mg qd HEAAL 研究 Losartan 50 mg qd Losartan 50 mg qd x ARBs临床试验临床试验(高血压、糖尿病肾病高血压、糖尿病肾病)平均剂量与试验结果的关系平均剂量与试验结果的关系 LIFE Mean dose 82 mg VALUE Mean dose 151.7 mg PRIME Mean dose 300 mg RENAAL Mean dose 86 mg Losartan Valsartan Losartan Irbesartan 高血压高血压 糖尿病肾病糖尿病肾病 ARBs临床试验临床试验(心力衰竭、心肌梗死后心力衰竭、心肌梗死后)平均剂量与试验结果的关系平均剂量与试验结果的关系 ELITE II Mean dose 41 mg OPTIMAAL Mean dose 45 mg VALIANT Mean dose 247 mg CHARM Mean dose 24mg Losartan Candesartan Losartan Valsartan Val-HeFT Mean dose？Valsartan 心力衰竭心力衰竭 MIMI后后 心功能不全心功能不全 更大剂量的氯沙坦可能获得更好的心脏保护 ELITE II 平均剂量 41 mg OPTIMAAL 平均剂量 45 mg LIFE Mean dose 82 mg RENAAL 平均剂量 86 mg 阳性结果 中性结果中性结果 HEAAL研究研究 氯沙坦氯沙坦 50mg vs 150mg 结结 论论 1.ARBs(氯沙坦)治疗剂量大小对心、脑、肾的 保护以及心血管疾病患者临床转归至关重要。2.较大剂量ARBs如氯沙坦100mg/天对增强靶器官保护作用明确且显著。3.4.期待：HEAAL研究结果