老年EGFR突变非小细胞肺癌耐药后PD-1抑制剂免疫治疗37例临床分析.pdf

老年 突变非小细胞肺癌耐药后 抑制剂免疫治疗 例临床分析鲁葆华 李琨 张婵 张佩华 朱思宇 刘赞 张红梅 李雪冰 【摘要】目的 分析老年晚期表皮生长因子受体()敏感突变非小细胞肺癌()患者应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂()继发耐药后应用程序性死亡受体()抑制剂免疫治疗的疗效和耐受性 方法 回顾性收集 岁及以上晚期 敏感突变的非小细胞肺癌患者在 继发耐药后应用 抑制剂免疫治疗患者 例记录患者的临床、病理特征、治疗等情况按照年龄是否小于或大于等于 岁将患者分为两组 分析治疗效果以及耐受性并评价其与患者年龄分组以及各临床病理特征的关系 结果 例老年患者中疗效评价显示客观缓解率为 疾病控制率达到 患者接受免疫治疗 个周期免疫治疗的无疾病进展生存期()波动于 个月中位 为 个月 免疫治疗的 与患者的性别、年龄分组、突变类型、免疫治疗药物、免疫治疗前程序性死亡配体()表达状态无关 耐药后一线免疫治疗组 中位数为 (:)个月较后线免疫治疗组的 (:)个月延长差异具有统计学意义()共 例发生 级及以上的不良反应 其中 级肺炎 例()级及以上的不良反应发生率在两个年龄组无差异 结论 晚期老年 敏感突变非小细胞肺癌患者在 继发耐药后早期应用 抑制剂免疫联合治疗有较好临床疗效而且耐受性较好【关键词】晚期 突变非小细胞肺癌 免疫治疗 .【】()()()().().(:):./.基金项目:北京海凌公益基金会 作者单位:北京首都医科大学附属北京胸科医院.综合科.病理科.北京首都医科大学附属北京潞河医院肿瘤科通信作者:李雪冰:.临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期 (:)().().【】肺癌严重威胁着人类的健康在所有癌症死因中位居第一位 新确诊的肺癌患者中 岁以上患者占了近三分之二 程序性死亡受体/程序性死亡配体 (/)免疫检查点抑制剂是当前备受瞩目的抗肿瘤免疫治疗药物在驱动基因阴性非小细胞肺癌()中已有显著疗效 但是对于表皮生长因子受体()驱动基因阳性的 患者尤其是老年患者在发生表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂()继发耐药后是否可以应用/免疫治疗还缺乏足够的依据本研究回顾性分析了 岁及以上 敏感突变晚期 患者应用 继发耐药后应用 抑制剂免疫治疗的疗效和耐受性旨在为这部分特殊患者提供更佳的治疗选择资料与方法一、研究对象回顾性收集 年 月至 年 月间在首都医科大学附属北京胸科医院住院并有完整病历资料的 例老年晚期继发耐药 驱动基因阳性的 患者所有患者均接受了 抑制剂免疫治疗 本研究获得了首都医科大学附属北京胸科医院伦理委员会的批准(号)纳入标准:()经组织病理学确诊为 ()年龄大于等于 岁()应用组织细胞荧光定量脱氧核糖核酸多聚酶链式反应检查诊断方法(荧光定量)或者二代测序()方法对石蜡活检组织基因检测证实为 外显子 缺失()或者 外显子 突变()()根据国际抗癌联盟()肺癌分期标准(第版)为期()所有患者都应用过 药物(包括一代或者三代药物)并继发耐药继发耐药定义为曾经一线应用单药 治疗肿瘤有完全缓解或者部分缓解并在继续单独应用该 药物治疗超过 天后评价为肿瘤进展应用一代 药物治疗后再活检出现 基因外显子 突变的患者在应用三代 药物治疗并耐药后可以筛选入组()所有患者均接受过至少一个周期 抑制剂免疫治疗()所有患者至少有一个可测量病灶并有规律随访记录和影像学资料 排除标准:在本次 免疫治疗开始前任何时期曾应用过免疫药物治疗包括且不限于 抑制剂细胞毒性 淋巴细胞相关蛋白()单抗 抑制剂等二、研究方法回顾性收集患者临床以及病理资料包括年龄、性别、病理类型、基因突变类型和检测方法、所有抗肿瘤治疗方案、肿瘤组织 表达情况(检测方法为 免疫组织化学方法应用 抗体)、免疫治疗中的所有不良反应、免疫治疗的疗效评价、免疫治疗的无疾病进展生存期()等 并依据患者年龄分为小于 岁组(一般老年组)和大于等于 岁组(高龄组)()评价疗效:总结免疫治疗的疗效以及分析 与患者各项临床病理特征以及年龄分组之间的关系()不良反应:分析免疫治疗的不良反应评价不良反应发生率与年龄分组之间的关系三、疗效评价按实体瘤评价标准()判 定 为 完 全 缓 解()部 分 缓 解()稳定()和进展()为客观缓解 为疾病控制 免疫治疗的 定义为从第一次应用免疫药物治疗到疾病进展或任何原因引起死亡的时间 本研究末次随访日期为 年 月 日临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期四、不良反应评价患者药物治疗后的所有不良事件采用美国卫生与公共服务部的常见不良事件评价标准()版 分为 级五、统计学处理采用 统计软件进行统计分析 关于 与各临床、病理特征、年龄分组之间关系的分析采用 曲线法和 检验 年龄组之间不良反应率的比较采用卡方检验中的确切概率法()以 为差异有统计学意义结 果一、临床资料共 例老年晚期继发耐药 驱动基因阳性的 患者 年龄 岁 平 均 年 龄()岁中位年龄 岁 一般老年组 例高龄组 例 检测 突变方法为 荧光定量 例 例 例为仅应用过一种 药物治疗者(一线药物包括一代和三代 药物)一线应用一代 耐药后发生 基因 外显子 突变二线应用三代 并再次进展者 例 具体(见表)表 例老年表皮生长因子受体敏感突变非小细胞肺癌患者的临床病理特征临床及病理特征 性别 男性 女性病理类型 鳞癌 腺癌 基因突变类型 外显子缺失 外显子 一线 药物 埃克替尼 吉非替尼 厄罗替尼 奥希替尼 阿美替尼 二、肿瘤组织 表达情况在肿瘤确诊时仅有 例患者行肿瘤组织 表达检测其中 例表达小于 例表达 例表达大于 在免疫治疗开始前共有 例患者有再次病理活检并行 表达检测其中 例表达小于 例表达 例表达大于 三、抑制剂免疫治疗情况所有患者均为应用国产 抑制剂免疫治疗包括信迪利单抗(信达生物/)每次每 周一次卡瑞利珠单抗(江苏恒瑞/支)每次 每 周一次特瑞普利单抗(君实生物/)每次 每 周一次免疫联合含铂双药方案为联合培美曲塞或白蛋白紫杉醇及卡铂免疫联合单药方案为联合培美曲塞或白蛋白紫杉醇四药方案为联合贝伐珠单抗和培美曲塞和卡铂 所有 例患者都为第一次应用免疫治疗 一线免疫治疗组定义为在免疫治疗开始前除 外未应用过任何化疗药物或者其他抗肿瘤治疗药物后线免疫治疗组定义为在免疫治疗开始前除 外至少应用过一次其他化疗药物全身治疗并有疾病进展 具体(见表)表 例患者免疫治疗情况免疫治疗情况 免疫药物 信迪利单抗 卡瑞利珠单抗 特瑞普利单抗治疗模式 免疫单药 免疫联合单药化疗 免疫联合含铂双药化疗 四药联合 免疫联合安罗替尼免疫药物线数 一线免疫组 后线免疫组 四、免疫治疗疗效评价 例患者中 例为 例为 例为 客观缓解率()为 疾病控制率()达到 例疗效评价为 的患者中其中 例方案为单药免疫治疗 例为后线免疫治疗组还有 例为一线免疫治疗联合培美曲塞 卡铂化疗五、免疫治疗的 例患者接受免疫治疗 个周期免疫治疗的 波动于 个月中位 为 个月 应用 法分析不同分组患者的并用 检验 单因素生存分析发现免临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期疫治疗的 与患者的临床病理特征、治疗模式以及年龄分组等无关(见表)一线免疫组 为(:)个月较后线免疫组的 (:)个月延长差异具有统计学意义()(见图)表 应用免疫治疗的无疾病进展生存期与不同临床病理特征的关系()特征()值性别.男性.(.)女性.(.)突变类型.外显子缺失.(.)外显子.(.)免疫前 表达(以 隔断).(.).(.)免疫前 表达(以 隔断).(.).(.)免疫治疗模式.单药.(.)联合.(.)年龄分组.岁.(.)岁.(.)免疫药物.信迪利单抗.(.)卡瑞利珠单抗.(.)特瑞普利单抗.(.)免疫治疗线数.一线免疫组.(.)后线免疫组.(.)图 一线免疫组和后线免疫组的无疾病进展生存期生存分析结果()六、免疫治疗的所有不良反应共记录到 级以上的不良事件 例其中 级 例 级 例 级 例(具体见表)级和 级不良事件中最常见的是甲状腺功能减低 例()均在服用甲状腺素片后恢复 级、级不良反应中包括 级中性粒细胞降低 例 级中性粒细胞降低 例 级呕吐 例此 例均为免疫联合含铂双药化疗考虑不良事件均为化疗药物相关另外 例 级、级不良反应考虑为免疫相关不良事件()包括 级肺炎 例()免疫性肺炎均在激素及抗生素治疗后降为 级表 应用免疫治疗后记录到的不良事件及例数()()不良事件 级 级 级 级 级便秘(.)()()高血压()(.)()反流性食管炎(.)()()贫血(.)()()中性粒细胞减低(.)(.)()呕吐(.)(.)()皮疹(.)(.)()肝炎(.)()()肺炎()(.)()甲状腺功能减低(.)()()七、免疫治疗的不良反应与年龄分组的关系 级及以上的不良反应发生率在一般老年组为(/)在高龄组为 (/)应用确切概率法分析 级及以上的不良反应发生率在不同年龄组无差异()讨 论一、基因突变 继发耐药后的治疗 是最常见的肺癌病理类型约占所有肺癌病例的 驱动基因突变在肺腺癌较常见在我国肺腺癌患者 基因突变阳性率约为 本研究中患者均为 驱动基因阳性肺腺癌患者占比达到 仅包含 例鳞癌患者与临床实践基本符合 最常见的 基因突变是外显子 中的缺失和外显子 中 的突变 两种突变均导致酪氨酸激酶结构域激活并且两者都与小分子酪氨酸激酶抑制剂(如厄罗替尼、吉非替尼和埃克替尼)的灵敏度相关因此这些突变被称作 敏感突变 敏感突变的晚期 患者一线可以 治疗(吉非替尼、厄罗替尼或埃克替尼等)一代临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期 获得性耐药的患者中最常见的耐药机制是 号外显子 突变发生在约 的患者中 这部分患者可以使用 抑制剂奥希替尼、阿美替尼或者伏美替尼治疗 但是在应用各代 药物治疗后最终耐药的发生几乎不可避免 目前对于继发耐药后的治疗首先推荐含铂双药化疗效果很有限临床上这部分患者迫切需要更佳的治疗选择二、免疫治疗在 基因突变 免疫治疗已经是晚期 极其重要的治疗策略/免疫检查点抑制剂是通过阻断/信号通路达到对肿瘤细胞进行杀伤的目的 但 是 已 有 多 项 研 究 提 示 突 变 是 免疫治疗的负性预测因素 原因目前还不清晰 虽然免疫治疗的预测因素还没有完全确定但是抗/治疗的临床获益通常与高肿瘤突变负荷、高水平的治疗前肿瘤浸润性 细胞以及治疗前 在肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上的高表达有关 而这些恰恰是 敏感突变肿瘤微环境所缺乏的 由于肿瘤组织 的表达随着治疗可能会发生变化对于 继发耐药的 患者 的表达的增加常伴随着其他耐药机制发生这为耐药患者应用/抑制剂免疫治疗提供了理论上的可能 本研究中动态观察到了 例患者在 治疗前后 表达的动态情况其中 例没有变化 例表达由 升高到 例表达由 下降到 提示随着 药物治疗 的表达变化比较复杂考虑既可能与肿瘤的异质性相关也可能与再次活检时机的选择有关 在本研究中观察到的病例有 例()在 耐药后 的表达并没有发生改变也有一定的参考价值 随着耐药后再次活检的广泛实施以及 检测的普及希望会有更多的数据来进行验证目前已有临床试验证实了 耐药后非鳞非小细胞肺癌患者应用(抗 单抗)和信迪利单抗(抑制剂)联合化疗和抗血管治疗的效果 这些都提示了免疫联合治疗在 敏感突变获得性耐药后免疫治疗的潜在作用三、免疫治疗在老年患者老年人群由于其特殊性常常被排除在各项前瞻性随机临床试验之外因此对于 岁以上的老年患者免疫治疗的应用常缺乏足够依据 信迪利单抗试验入组的 例患者中位年龄为 岁而特瑞普利单抗试验入组的 例患者则为 岁这都提示这些试验中至少一多半以上的入组患者均在 岁以下因此由这些临床试验得到的结论是否可以适应于老年患者是存疑的 而已有回顾性研究证实对于 岁以上人群免疫治疗同样具有良好的疗效和耐受性 这正是本研究所关注的焦点本研究回顾性分析了 例 岁及以上 敏感突变患者继发耐药后应用 抑制剂免疫治疗的效果提示疾病控制率达到 与既往前瞻性研究基本类似其中一线免疫组患者中位 达 个月与信迪利单抗联合化疗及抗血管治疗的 数据接近 这提示在 岁以上这部分特殊患者免疫治疗也具有同样的效果四、免疫治疗的模式和时机对于发生 继发耐药的患者已有研究提示二线单药免疫对比化疗并未显示出 优势 另一项回顾性研究也提示免疫联合化疗或者抗血管药物都比单独免疫治疗有更好的 以及 而对于多线治疗后 表达大于 的患者 则有更好的客观缓解率 在本研究中免疫联合治疗对比单药免疫治疗 延长了 个月虽然不具备统计学意义但是考虑到单药免疫组仅有 例样本量较少而且结合这 例患者中 例疗效评价均为 疾病并未得到控制因此可能联合治疗才是更能使患者获益的治疗方案通常认为/抑制剂免疫治疗联合含铂的双药化疗方案中含铂化疗不仅限于细胞毒性作用还发挥免疫调节作用 通过诱导免疫源性细胞死亡、增强 细胞活化等机制来提高免疫细胞杀伤肿瘤的作用从而达到提高免疫治疗效果的作用 在本研究中由于为 岁以上老年患者考虑到耐受性有 例患者化疗用药为不含铂的单药方案 进一步的分析发现免疫联合单药化疗方案对比免疫联合含铂双药方案中位 分别为 个月和 个月无统计学差异提示对于老年患者免疫联合单药化疗也是可以接受的选择五、免疫治疗的不良反应老年患者由于器官功能的衰退以及常常合并基临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期础疾 病 通 常 认 为 会 有 更 高 的 不 良 反 应 发 生率 在本研究中 级以上的免疫相关不良反应发生率 文献报道在非小细胞肺癌的患者应用/抑制剂免疫治疗发生 级以上的不良事件发生率在 与本研究基本符合 级以上的免疫相关肺炎发生率也只有 提示了对于这部分老年耐药患者免疫治疗耐受性较好 在本研究中所有患者均为第一次应用免疫药物治疗进一步的分析显示一线免疫组的 比后线免疫组延长了 个月差异具有统计学意义这提示在 敏感突变患者发生继发耐药并且已没有相应的靶向治疗可以选择时尽早选择免疫治疗应该是一种最佳选择 如果选择单纯化疗将会影响到后线应用 抑制剂免疫治疗的效果六、抑制剂的选择本回顾性研究中患者共应用了三种 抑制剂:信迪利单抗卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗已有多项临床试验证实了其可以联合化疗一线用于治疗驱动基因阴性的非小细胞肺癌 而且已有前瞻性试验验证了信迪利单抗和特瑞普利单抗联合化疗可以用于 继发耐药晚期 在本研究中这三种药物作为联合方案用于治疗 继发耐药的非小细胞肺癌都表现出了良好的治疗效果疗效无差异并有可以接受的毒副反应显示了这三种国产 抑制剂作为 敏感突变老年患者继发耐药后的联合治疗选择的价值综上所述 敏感突变老年非小细胞肺癌患者继发耐药后早期应用 抑制剂免疫联合治疗是一种有效且低毒性的治疗选择参考文献 .():.():.:.():.():.:(.).():.:.():.():.():.():./():.():.():.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会()非小细胞诊疗肺癌指南:.北京:人民卫生出版社:.():.():.:.():.():.:.():./.():.():./:().临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期():.():.:/.:/./.():.():.:.():.:.():.():.:.():.():.:.:.:./:.():.:.():.:.():.:().():.():.():.:().():.收稿日期:(上接第 页).:.():.():.():.:.():.():.?.():.收稿日期:临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期