巨噬细胞极化调控信号通路及M1_M2失衡在肺部炎症性疾病中作用的研究进展.pdf

山东医药2023 年第 63 卷第 26 期巨噬细胞极化调控信号通路及M1/M2失衡在肺部炎症性疾病中作用的研究进展杨霞，宁宗广西医科大学第一附属医院全科医学科，南宁530021摘要：巨噬细胞具有高度异质性和可塑性的特征，在不同的微环境刺激下可以极化为不同的表型，即以促进炎症反应为主的经典激活型（M1型）巨噬细胞和以抗炎反应为主的选择性激活型（M2型）巨噬细胞。在炎症性疾病的发病机制中，促炎因子与抗炎因子的动态平衡具有重要作用。研究发现，巨噬细胞M1/M2失衡在肺部炎症性疾病的发生发展过程中发挥重要作用，与急性肺损伤、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、新型冠状病毒肺炎、肺癌等密切相关，巨噬细胞极化过程中相关信号通路如Notch信号通路、Toll样受体及核因子红细胞2相关因子2在肺部炎症性疾病发病机制中具有重要作用。关键词：巨噬细胞；极化；M1/M2失衡；肺部炎症性疾病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.26.023 中图分类号：R563 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）26-0088-04肺部炎症性疾病通常由细菌、病毒、真毒等感染所致，其发病率和病死率在全球范围内呈显著升高趋势1。研究发现，免疫系统炎症反应紊乱（即炎症风暴和免疫麻痹）与肺部炎症性疾病的发生发展密切相关2。巨噬细胞是一种先天性免疫细胞，其作为自然免疫细胞和抗原呈递细胞，对维持肺部免疫环境具有重要作用。巨噬细胞具有高度异质性，可分为 M0、M1、M2、Mox及 M4多个亚型。M0型是指处于未激活状态的巨噬细胞，经细胞因子及趋化因基 金 项 目：广 西 高 校 中 青 年 教 师 科 研 基 础 能 力 提 升 项 目（2019KY0146）。通信作者：宁宗（E-mail：）12WINKLER J，ABISOYE-OGUNNIYAN A，METCALF K J，et al.Concepts of extracellular matrix remodelling in tumour progression and metastasis J.Nat Commun，2020，11（1）：5120.13WAGENBLAST E，SOTO M，GUTIERREZ-ANGEL S，et al.A model of breast cancer 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期子激活后可分化为M1型和M2型；M1型能够促使促炎细胞因子大量释放，具有促炎作用；M2型可产生抗炎细胞因子，具有抗炎和免疫调节作用。巨噬细胞主要有5种活化形式，即先天性活化、体液活化、经典活化、选择性活化、固有/获得性钝化。当机体受到刺激后巨噬细胞发生形态、功能及表型等转变，这种可塑性改变即为巨噬细胞的极化3。极化的巨噬细胞可以进一步产生不同的影响，如M2型巨噬细胞不仅可以抑制M1型巨噬细胞抗原提呈、促炎因子的分泌，还能促进损伤肺组织愈合，调节巨噬细胞的功能平衡。此外，巨噬细胞具有较强的可塑性，可由激活的M1型向M2型转变，亦可由M2型向M1型转变。正常情况下，M1和M2型巨噬细胞处于动态平衡状态，但当机体受到外界因素影响时，静止的M0型巨噬细胞发生极化，打破M1、M2型巨噬细胞的分布和比例，导致机体炎症反应失衡，产生炎症因子风暴。因此，维持巨噬细胞M1/M2的动态平衡对保持机体内环境稳态具有重要作用。最新研究发现，巨噬细胞在肺部炎症性疾病的发生发展过程中发挥重要的靶向作用，但其具体作用机制目前尚未完全阐明。现将调节巨噬细胞极化的相关信号通路及肺部炎症性疾病中巨噬细胞极化失衡的研究进展综述如下。1 调控巨噬细胞极化的相关信号通路 1.1Notch信号通路作为一种在进化上高度保守的信号转导分子，Notch信号通路在细胞的分化、增殖及生存过程中发挥重要作用。哺乳动物中的Notch信号通路由 Notch受体、配体、调节因子和相关转录因子组成。研究发现，Notch信号通路与巨噬细胞极化密切相关，激活的Notch信号通路可促进M0型巨噬细胞向 M1型极化，而阻断 Notch信号通路可促使 M0型向 M2型极化5。赵兴艳等6报道，细支气管炎小鼠中存在巨噬细胞M1/M2极化失衡，予以重组Jagged1蛋白激活Notch信号通路后，M2型巨噬细胞发生极化，逆转巨噬细胞M1/M2失衡，明显改善肺组织炎症。以上研究结果提示，Jagged1/Notch1信号通路与 M2型巨噬细胞极化密切相关。郭世博等7报道，抑制Notch信号下游可以调控巨噬细胞极化关键分子SIRP表达，促使巨噬细胞向M1型极化。因此推测，Notch信号通路调控的巨噬细胞极化可能在肺部炎症性疾病中发挥重要作用。1.2Toll样受体（TLRs）TLRs属于进化中一个保守的模式识别受体家族，主要表达在固有免疫细胞上，如巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞等，是识别病原微生物的重要免疫分子，在炎症反应和免疫防御中发挥重要作用。目前已发现 11种 TLRs，即TLR1TLR11。TLR2在巨噬细胞表面有丰富的表达，TLR2信号被活化后，影响巨噬细胞向M1表型转化的极化过程，导致炎症因子表达增加8。汤祥瑞等9观察 TLR4 对巨噬细胞极化的影响，发现激活TLR4下游的核因子STAT1后，巨噬细胞由M0型向M1型极化。童睿等10报道，激活TLR9可以促进巨噬细胞由M2型向M1型极化。最新研究发现，抑制TLR4信号通路可以逆转巨噬细胞向M1促炎表型的转化，干预巨噬细胞极化过程11。1.3核因子红细胞 2相关因子 2（Nrf2）/血红素氧化酶1（HO-1）Nrf2/HO-1在抗氧化、抗炎、调节细胞死亡等方面发挥重要作用。Nrf2是抗氧化应激反应的关键调控因子，可调控下游 HO-1转录12。而HO-1作为Nrf2调控的下游相解毒酶，被认为是最强的抗氧化蛋白。研究显示，Nrf2与巨噬细胞极化密切相关，激活Nrf2可抑制巨噬细胞M0型向M1型转化，促进其转化为M2型13。进一步研究发现，激活Nrf2/HO-1信号通路可以抑制巨噬细胞向M1型转换，促进其向M2型转换，从而缓解炎症反应14。此外，HO-1主要表达在肺泡巨噬细胞中。万斌斌等15通过建立小鼠海水淹溺性急性肺损伤模型，发现肺组织中HO-1含量降低，而作为M1型巨噬细胞标志物的iNOS表达明显增加。对敲除HO-1的HO-1M-KO 小鼠进行观察，发现 HO-1功能缺失可促进M1型巨噬细胞极化，加重肺损伤过程。上述结果提示，Nrf2/HO-1能够抑制巨噬细胞M1的极化作用。2 巨噬细胞M1/M2失衡在肺部炎症性疾病中的作用2.1巨噬细胞M1/M2失衡在急性肺损伤（ALI）中的作用极化的巨噬细胞可以释放大量炎症因子，导致肺局部炎症微环境失衡，出现炎症风暴，甚至发生ALI。M1型巨噬细胞主要通过分泌一系列炎症细胞因子来促进ALI进展，起到促炎作用；而M2型巨噬细胞则以拮抗M1型巨噬细胞为主，起到抑制炎症的作用。在炎症反应早期，机体在外界因素刺激下，M1型肺泡巨噬细胞被激活，释放过氧化物和基质金属蛋白酶等细胞毒性介质，触发炎症级联反应，引发炎症风暴，加重肺组织损伤。随着病原微生物被清除，活化的M1型巨噬细胞向M2型转化，M2型肺泡巨噬细胞被激活，发挥抗炎作用。因此，巨噬细胞的极化方向与炎症反应的发生、转归密切相关，如果 M1/M2平衡失调，ALI则会恶化。当 M1型巨噬细胞过度激活，肺组织受损进一步加重，产生大量促炎细胞因子；当M2型巨噬细胞过度激活，机体对病原的清除能力下降，导致肺组织纤维化，产生慢性89山东医药2023 年第 63 卷第 26 期肺炎。因此，M1型巨噬细胞的的促炎反应和M2型巨噬细胞的抑炎反应维持相对平衡与肺部损伤和修复密切相关。巨噬细胞 M1/M2失衡参与 ALI的发生发展与转归过程。在缺氧诱导的 ALI 小鼠肺泡巨噬细胞中，M1型巨噬细胞含量显著增加，释放大量炎症因子；M1/M2失衡，致使肺局部炎症微环境失衡，加重炎症因子释放16。在脂多糖诱导的脓毒症肺损伤模型大鼠中，给予大黄干预后促进了M2型巨噬细胞极化，大鼠病死率显著降低17。由此可见，巨噬细胞极化或将成为预防和治疗ALI的有效靶点。2.2巨噬细胞M1/M2失衡在支气管哮喘中的作用固有免疫激活和反应不平衡在哮喘发病机制中发挥重要作用。哮喘作为一种免疫失调性疾病，其发生机制与 Th1/Th2 细胞免疫反应失衡密切相关。Th1细胞主要通过分泌IL-2、干扰素（IFN-）、肿瘤坏死因子（TNF-）等发挥细胞免疫作用，Th2细胞通过分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等细胞因子发挥体液免疫作用。作为自然免疫细胞和抗原呈递细胞，巨噬细胞通过抗原呈递、识别、吞噬和清除多种抗等参与哮喘发病过程中起关键作用。IL-4、IL-13是M2巨噬细胞极化的主要诱导剂，是Th2型哮喘的主要炎症因子，诱导产生具有抑炎和修复作用的肥大细胞、嗜碱粒细胞和Th2细胞等，促进抗炎细胞因子分泌。过敏性哮喘中M2型巨噬细胞占主导地位，表现为M2极化，以Th2细胞反应为主18。在非过敏性哮喘中，M1型巨噬细胞占主导地位，表现为 M1极化，Th1和Th17细胞表达增加。特别是肥胖型哮喘不仅导致脂肪组织以M1巨噬细胞浸润为主，而且还可以促进M2型转变为M1型19。动物实验显示，在肥胖哮喘小鼠中，气道高反应性增加与适应性免疫无关，通过分泌IL-17导致气道反应性增高，而肺组织中TNF-主要来源于肺泡巨噬细胞，M1型巨噬细胞可高表达TNF-，从而加重哮喘病情20。因此，肥胖型哮喘的原因可能与M1巨噬细胞过度反应导致巨噬细胞极化失衡有关，调节巨噬细胞极化平衡可能成为临床解决哮喘的重要途径之一。2.3巨噬细胞 M1/M2 失衡在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中的作用COPD 是一种慢性气道炎症性疾病，其气道炎症与巨噬细胞在气道内大量募集和激活、CD8+T淋巴细胞浸润等有关；此外，巨噬细胞的过度募集和活化还会加重气道炎症，其数量与COPD病情严重程度呈正比21。COPD作为一种异质性疾病，免疫失衡在气道炎症中发挥重要作用，而作为肺部最重要的免疫细胞之一的巨噬细胞，通过抗原递呈参与COPD发病过程中炎症及免疫防御调节作用。研究发现，M1/M2失衡在COPD发病机制中占据重要地位。张朝辉22报道，急性加重期COPD患者外周血中M1及M1/M2均明显下降，提示巨噬细胞极化程度与疾病发生及严重程度密切相关，其可能通过影响IL-6、IL-12、IL-13、TNF-水平，从而影响肺功能。此外，Th17细胞通过分泌 IL-17来促进炎症因子释放，介导炎症反应，在COPD发病机制中发挥重要作用；而IL-17作为一种免疫调节因子可参与巨噬细胞表型的调控。因此推测，靶向调控巨噬细胞的极化方向可能成为 COPD 治疗的新靶点。2.4巨噬细胞M1/M2失衡在新型冠状病毒（SARS-CoV-2）肺炎（COVID-19）中的作用免疫反应失调是 COVID-19发病机制的核心，巨噬细胞极化对促进/抑制病毒感染和传播发挥重要作用。过度免疫反应引起大量促炎细胞因子释放，导致T淋巴细胞减少，促进肺泡巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化，并进一步释放过量的炎症细胞因子。研究发现，SARS-CoV-2感染通过巨噬细胞极化激活Th1和Th2反应，导致COVID-19患者血清中Th1相关细胞因子IL-1、IL-6、IFN-和 Th2 相关细胞因子 IL-4、IL-10均显著增加23。而活化的巨噬细胞一方面可募集大量单核巨噬细胞，一方面启动特异性免疫应答，促进肺泡巨噬细胞向M1型转化，产生并释放大量炎症因子。此外，病毒本身还可以直接破坏巨噬细胞，形成炎症风暴，进一步加重肺组织损伤。2.5巨噬细胞M1/M2失衡在肺癌中的作用肺癌是一种炎症相关性疾病，长期慢性肺部炎症可增加肺癌罹患风险。免疫反应失衡在肺癌的发生发展过程中具有重要作用。巨噬细胞在肺癌组织中的表达非常丰富，促进肿瘤生长的M2型巨噬细胞多于抑制肿瘤生长的M1型巨噬细胞，从而形成肿瘤前免疫微环境。宋雪等24报道，在肺癌细胞生长过程中存在 M1/M2 失衡，给予 miR-210 干预后可以调控M1/M2巨噬细胞比例，从而抑制肺癌细胞生长，其作用机制是通过诱导巨噬细胞向M1型分化、抑制其向M2型分化，逆转其失衡。在肿瘤微环境中，肿瘤浸润性巨噬细胞主要表现为M2型，有利于肿瘤细胞的免疫逃逸、生长和转移。因此，靶向肿瘤浸润性巨噬细胞可能成为抗肿瘤免疫的一个潜在途径。巨噬细胞极化是近年来肺部炎症性疾病研究的热点，具有高度可塑性及异质性的巨噬细胞在特定微环境刺激下可以极化为不同的功能表型，M1/M2巨噬细胞极化贯穿疾病的全过程，两者相互转化，保90山东医药2023 年第 63 卷第 26 期持动态平衡，及时识别并纠正M1/M2巨噬细胞极化失衡可以有效调控疾病的发生发展过程。然而，目前尚不清楚有关巨噬细胞极化在肺部炎症性疾病中的具体作用机制，针对巨噬细胞极化这一靶点为治疗肺部炎症性疾病提供了新的策略，但仍需进一步深入研究和探讨。参考文献：1EL-GAMAL F M，ALSERIHI A M，ALHASAWI A O，et al.Early effects of 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