拉米夫定联合富马酸替诺福韦二吡呋酯和依非韦伦治疗后肝肾损害HIV感染者转换为含整合酶抑制剂方案的研究.pdf

http:/www.lcnkz1-9057.2023.09.018与教训临床诊治经验JClinInternV040No.9637临床内科杂志2 0 2 3年9 月第40 卷第9 期D01 10.3969/j.issn.1001-9057.2023.09.018拉米夫定联合富马酸替诺福韦二吡酯和依非韦伦治疗后肝肾损害HIV感染者转换为含整合酶抑制剂方案的研究荣秀明龙波白浪关键词整合酶抑制剂；疗效；安全性中图分类号R512.91文献标识码BHIV感染者的主要治疗手段为抗逆转录病毒治疗（ART）。但长期ART后的各种不良反应会导致非艾滋病相关死亡率增加12 。目前在我国高效ART(HAART)方案中,拉米夫定(3TC)联合富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和依非韦伦（EFV）/奈韦拉平（NVP)占比高达7 5.0%3,其最常见的不良反应是肝肾功能损害、皮肤损伤、头痛、失眠、焦虑、抑郁等4，特别是肝肾功能损害,常导致患者被迫停药,进而影响ART的疗效。本研究对初始使用3TC/TDF/EFV抗病毒治疗后出现肝肾功能损害的HIV感染者转换为含整合酶抑制剂（INSTIs）的单片复方制剂比克恩丙诺片（B/F/TAF）或艾考恩丙替片（E/C/F/TAF）后的疗效进行分析，为今后HIV感染者选择抗病毒治疗方案提供临床经验。对象与方法1.对象：纳人2 0 2 0 年1月2 0 2 2 年1月在四川绵阳四四医院初始使用3TC/TDF/EFV、后因肝肾功能不全转换为B/F/TAF或E/C/F/TAF治疗方案的HIV患者7 3例。纳入标准：(1)均经HIV抗体检测和（或）HIV-1RNA检验确诊为HIV感染；（2）年龄18 岁,转换前接受3TC/TDF/EFV治疗，且病毒学抑制（血浆HIV-1RNA 48 周，在第12、2 4、36、48 周时均按时随访。排除标准：（1)资料不全；（2）不配合治疗、用药不及时；（3）存在智力或意识障碍，无法正常沟通；（4)其他免疫系统疾病；（5）重要器官功能异常或其他恶性疾病。根据转换方案不同,将7 3例患者分为B/F/TAF组（34例）和E/C/F/TAF组（39 例）。本研究经四川绵阳四O四医院医学伦理委员会批准（2 0 2 3年文章0 0 1号），所有患者均签署知情同意书。2.方法：收集所有患者转换方案前的一般临床资料性别、年龄、抗病毒病程、婚姻状况、糖尿病及高血压病情况、感染途径（同性性传播、异性性传播及不详）、转换前并发症（肝功能不全、肾功能不全、高胆固醇血症、高甘油三酯(TG)血症、低高密作者单位：6 10 0 41成都，四川大学华西医院感染性疾病中心（荣秀明、白浪）；四川绵阳四O四医院（荣秀明、龙波）通讯作者：白浪，E-mail:度脂蛋白血症、高低密度脂蛋白血症)、转换方案前及转换后第12 周、2 4周、36 周、48 周的CD4+T淋巴细胞计数、肝功能A LT、A ST、总胆红素（TBiL)、C C r 及血脂总胆固醇（TC）、T G、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)】水平。记录所有患者转换方案前及转换后第48 周的睡眠障碍、焦虑和抑郁（SAD)症状，SAD症状评价包括：匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）、医院焦虑抑郁情绪测量表（HAD量表）。PSQI评定睡眠质量：总分7 分为睡眠质量较好，总分 7 分为睡眠质量差。HAD量表评价焦虑抑郁状态，A代表焦虑项目，D代表抑郁项目，总分7 分代表正常，总分 7 分代表有不同程度的焦虑、抑郁情况3.统计学处理：应用SPSS25.0软件进行统计分析。不符合正态分布的计量资料以M(P25，Pr s）表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用x检验或Fisher精确检验。以P0.05为差异有统计学意义。结果1.两组患者转换方案前一般临床资料比较：7 3例患者中有7例患者因肝功能不全予水飞蓟宾胶囊或复方甘草酸酐治疗；3例糖尿病患者予二甲双胍治疗,2 例糖尿病患者予格列美脲治疗;4例高血压病患者予苯磺酸氨氯地平治疗,1例高血压病患者予厄贝沙坦治疗。在转换抗病毒方案后的48 周随访过程中,6 例患者予非诺贝特治疗。B/F/TAF组患者转换方案前抗病毒病程长于E/C/F/TAF组（P0.05）。见表1。2.转换方案前后CD4*T淋巴细胞计数比较：所有患者转换为含INSTIs的方案后病毒载量均 50 copies/ml,病毒学完全抑制率为10 0%。所有患者转换后第12 周、2 4周、36 周及48 周CD4*T淋巴细胞计数均高于转换前转换前314.0（2 0 6.0，417.0)cells/l,转换后第12 周342.0(2 34.0,431.0）cells/l,转换后第2 4周36 1.0（2 54.0,458.0）cells/l,转换后第36 周361.0(267.0,461.0）c e l l s/ul,转换后第48 周36 7.0（2 7 2.0,468.0)cells/l;P0.05）。见表2。3.两组患者转换方案前后肝功能、CCr及血脂水平比较：所有患者转换后第48 周ALT、A ST、H D L-C 水平均低于转换前,CCr汪：与转换前比较，P0.05JClinInternMedVol.40.No.9638临床内科杂志2 0 2 3年9 月第40 卷第9 期表1两组患者转换抗病毒方案前一般临床资料比较例，（%）年龄抗病毒病程婚姻状况组别例数男性高血压病糖尿病岁,M(P25,Prs)个月,M(P25,Prs)离异未婚已婚B/F/TAF组3428(82.4)44.5(33.0,53.0)54.5(38.0,78.0)3(8.8)17(50.0)14(41.2)3(8.8)2(5.9)E/C/F/TAF组3929(74.4)53.0(35.0,57.5)26.0(22.5,47.5)5(12.8)16(41.0)18(46.2)2(5.1)3(7.7)x/Z值0.678-1.079-4.1770.6940.0250.001P值0.4100.281 7 分HAD-A评分 7 分HAD-D评分 7 分组别例数PSQI评分HAD-A评分HAD-D评分例,（%)例,(%)例,(%)转换前736.0(4.0,8.0)3.0(3.0,8.0)8.0(4.0,9.0)30(41.1)22(30.1)42(57.5)转换后第48 周735.0(3.0,7.0)3.0(1.0,5.0)6.0(4.0,8.0)18(24.7)11(15.1)20(27.4)Z值2.8312.9323.2434.4694.73713.568P值0.0050.0030.0010.0350.0300.001TC、T G、LD L-C 水平均高于转换前（P0.05）。见表3。两组患者转换后第48 周ALT、A ST、H D L-C 水平均低于同组转换前，CCr、TC、T G、LD L-C 水平均高于同组转换前（P0.05）。两组患者转换前后上述指标水平组间同期比较差异均无统计学意义（P0.05）。见表4。4.所有患者转换方案前及转换后第48 周PSQI、H A D-A 及HAD-D评分比较：转换后第48 周所有患者PSQI、H A D-A、H A D-D评分及PSQI评分 7 分、HAD-A评分 7 分、HAD-D评分 7 分患者比例均低于转换前（P0.05）。见表5。讨论INSTIs自临床应用以来,由于其强效抗病毒、耐药屏障高、不良作用少，依从性高，已成为一线联合治疗中最受欢迎的药物之一，特别是一些3TC/TDF/EFV经治患者因药物不良反应，也推荐转换为含INSTIs方案4。本研究中7 3例患者转换为含INSTIs方案后，观察到病毒被持续抑制,CD4+T淋巴细胞计数持续增加。（本文编辑：余晓曼）JClinInternVoL.40.No.9639临床内科杂志2 0 2 3年9 月第40 卷第9 期表4两组患者转换方案前后肝功能、CCr及血脂水平比较M(P25,Prs)TBiLCCrTCHDL-CLDL-CALTASTTG组别例数(mol/L,ml min-1(mmol/L,(mmol/L,(mmol/L,(U/L)(U/L)(mmol/L)(1.73 m)-1)s)xs)xs)99.134.011.676.34.51.51.42.2转换前34(34.0,135.5)(23.2,118.7)(7.8,14.8)(67.9,90.0)(4.0,5.1)(1.1,2.8)(1.1,1.9)(1.9,2.7)72.534.514.086.54.61.61.42.5转换后第12 周34(30.5,109.2）（2 1.5,9 2.3）（10.0,17.6）（7 3.7,9 7.4)(3.9,5.2)(1.3,3.1)(1.2,1.7)(2.1,3.0)33.025.512.798.64.81.81.32.4B/F/TAF组转换后第2 4周34(25.0,66.6)(21.9,38.3)(9.7,16.7)(81.2,106.2)（4.2,5.6)(1.4,3.1)(1.0,1.6)(2.0,3.2)31.923.510.399.45.42.21.23.0转换后第36 周34(23.9,35.8)(20.7,27.8)(9.1,12.0）(9 2.3,10 8.0)（4.6,5.8 9)(1.5,3.1)(0.9,1.4)(2.4,3.8)31.723.510.6101.75.92.41.03.2转换后第48 周34(23.8,34.8)a(19.3,30.7)a(9.1,13.5)(97.1,110.3)a(5.1,6.2)a(1.9,2.6)a(0.9,1.3)a(2.8,3.9)a98.092.38.664.24.21.41.42.1转换前39(83.5,12.4)(53.8,116.0)(6.4,12.0）（48.9,7 9.7)(4.0,4.7)(1.1,2.1)(1.1,1.8)(1.8,2.6)68.356.78.991.24.41.61.42.3转换后第12 周39(40.7,79.7)(31.0,78.3)(7.8,12.0)(72.5,92.8)(4.1,4.9)(1.3,2.2)(1.2,1.8)(2.0,2.9)32.021.911.892.64.71.71.32.8E/C/F/TAF组转换后第2 4周39(15.6,39.0)(17.8,32.0)(8.0,13.9)(91.2,96.2)(4.3,5.7)(1.5,2.3)(1.1,1.8)(2.1,3.2)29.421.310.594.25.42.01.33.0转换后第36 周39(23.6,32.8)(18.5,27.5)(9.4,12.5)(91.4,98.2)(4.9,6.0)(1.6,2.8)(0.9,1.6)(2.5,3.6)21.521.110.396.95.82.41.03.0转换后第48 周39(18.2,30.1)a(16.9,23.8)a(9.5,12.2)(92.5,99.2)a(5.3,6.3)a(1.9,2.7)(0.9,1.5)a(2.4,3.9)a注：与同组转换前比较，P0.05与其他多个研究结果一致5,本研究发现转换方案后患者肾功能得到改善。EFV可引起肝功能相关不良事件，因此经济条件允许的患者建议更换为利匹韦林或INSTIs6。在本研究中,7 3例患者由3TC/TDF/EFV转换为含INSTIs方案后肝功能较转换前明显改善，与既往研究结果一致,说明含INSTIs方案的肝肾功能安全性良好。在本研究中观察到3TC/TDF/EFV转换为B/F/TAF或E/C/F/TAF治疗方案后,患者血脂指标有所升高，但因目前研究时间较短，临床上还需要进一步观察ART方案对于患者血脂影响并探索合适的临床处理策略。在ART过程中，良好的依从性是提升治疗效果的关键环节，而依从性的重要障碍包括服药负担、药物的不良反应等。含INSTIs的单片复方制剂可降低药物负担，从而提升患者依从性。除药物本身因素影响患者依从性外，抗病毒药物不良反应造成的不适，不仅增加患者的生活压力，而且会导致患者出现SAD症状7 ,而长期的SAD症状也会明显影响患者依从性。本研究中转换前部分患者存在SAD症状，而转换后患者的SAD症状得到明显改善。同样,在Wohl等8 的研究中发现接受B/F/TAF治疗方案的初治和经治患者SAD症状报告显示减少，患者的用药体验更好，生活质量更高。当然，本研究也存在一些不足之处，如为单中心回顾性研究、样本量较少、随访时间相对较短，因此还需要通过进一步大样本长期队列随访研究，探明接受ART方案后出现肝肾功能损伤的HIV感染者转换为含INSTIs方案的疗效和安全性。参考文献1】沈芳,刘惜年,汪邦芳,等.高效抗反转录病毒治疗对艾滋病患者心电图的影响J.临床内科杂志，2 0 19,36（6）：40 4-40 6.2朱晗,卢洪洲.老年HIV感染者抗病毒治疗后CD4+T淋巴细胞增长的影响因素分析J.临床内科杂志，2 0 2 1,38（4）：2 40-2 43.3 Chen H,Hu J,Song C,et al.Molecular transmission network of pretreat-ment drug resistance among human immunodeficiency virus-positive in-dividuals and the impact of virological failure on those who received an-tiretroviral therapy in ChinaJ.Front 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