卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗肝癌的疗效及安全性.pdf

实用中西医结合临床 2023 年 10 月第 23 卷第 19 期原发性肝癌是发生在肝细胞或肝内胆管细胞中的恶性肿瘤，具有恶性程度高、病死率高、预后差的特点。该病在早期并无明显的症状表现，在患者察觉异样进行检查时多已进展到中晚期。处于中晚期的患者往往剩余肝体积不足、靶病灶体积增大，部分患者还会伴有不同程度的肝硬化，已错过手术治疗黄金时期。临床治疗中晚期肝癌的方式诸多，包括单独或联合开展经肝动脉化疗栓塞术、经典化疗方案、射频消融术、放疗等，虽可一定程度上降低病死率，但仍存在转移率高、复发率高等局限性，难以达临床预期。近年来，全身系统治疗中晚期肝癌的临床高度重视，其中免疫治疗、分子靶向治疗较为常见。作为一种抗肿瘤药物，阿帕替尼对肿瘤供血动脉血管新生及肿瘤生长具有明显的抑制作用，目前已在胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤中广泛应用，并取得了较好的效果1。卡瑞利珠单抗属于新型程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂，能有效调节免疫功能，遏制肿瘤进展2。本研究将阿帕替尼及卡瑞利珠单抗用于治疗肝癌患者，旨在分析该联合治疗方案对肿瘤标志物及PD-1/PD-1配体（PD-L1）的影响。现报道如下：1资料与方法1.1一般资料按随机对照原则将2019年1月至2022年1月就诊于河南省温县人民医院的60例肝癌患者分为两组。对照组30例，男18例，女12例；病程17年，平均（3.681.05）年；年龄6079岁，平均（52.843.26）岁；TNM分期：b期20例，期10例；体质量指数（22.861.18）kg/m2。实验组30例，男16例，女14例；病程17年，平均（3.581.15）年；年龄6080岁，平均（52.133.58）岁；TNM分期：b期22例，期8例；体质量指数（22.431.07）kg/m2。两组一般资料比较均衡性良好（0.05），可对比。本研究已获河南省温县人民医院医学伦理委员会批准（伦理字2018001206号）。1.2入选标准（1）纳入标准。Karnofsky功能状态评分逸60分；经影像学检查以及病理组织学确诊，且符合原发性肝癌诊断标准3；预计生存时间逸3个月；知情同意且自愿签署知情同意书。（2）排除标准。其他类型的肝癌或合并其他恶性肿瘤；级心肺功能不全；合并血液系统、免疫系统疾病；合并传染性、感染性疾病；不可控制的心脑血管疾病；有药物过敏和使用禁忌证；3个月内出现出血症状或明确有出血倾向、凝血功能异常。1.3治疗方法1.3.1对照组患者饭后口服甲磺酸阿帕替尼片卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗肝癌的疗效及安全性张艳艳（河南省温县人民医院温县454850）摘要院目的院探讨卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗肝癌的临床疗效袁并观察该联合方案对患者肿瘤标志物尧程序性死亡受体 1渊PD-1冤/PD-1 配体 1渊PD-L1冤尧细胞免疫功能的影响遥方法院选择 2019 年 1 月至 2022 年 1 月就诊于河南省温县人民医院的 60 例肝癌患者袁按照随机对照原则分为对照组尧实验组袁各 30 例遥 对照组接受阿帕替尼治疗袁实验组采取卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗遥 统计两组临床疗效尧不良反应袁并观察治疗前尧治疗 3 个周期后的肿瘤标志物甲胎蛋白渊AFP冤尧琢-L 岩藻糖苷酶渊AFU冤尧癌胚抗原渊CEA冤尧PD-1/PD-L1 水平尧免疫功能渊CD4+尧CD3+尧CD8+尧CD4+/CD8+冤变化遥 结果院实验组治疗后疾病缓解率渊ORR冤尧疾病控制率渊DCR冤均高于对照组渊0.05冤曰实验组治疗后血清 AFP尧AFU尧CEA 水平均低于对照组 渊0.05冤曰 实验组治疗后 CD4+尧CD3+尧CD4+/CD8+均高于对照组袁CD8+低于对照组渊0.05冤曰实验组治疗后 CD4+尧CD3+T 细胞表面 PD-1/PD-L1 水平均高于对照组渊0.05冤曰实验组治疗期间不良反应发生率与对照组比较相当袁差异无统计学意义渊0.05冤遥 结论院卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗肝癌的效果确切袁可提升 PD-1/PD-L1 表达袁降低肿瘤标志物水平袁增强细胞免疫功能袁且不良反应少遥关键词院肝癌曰瑞利珠单抗曰阿帕替尼曰肿瘤标志物曰PD-1/PD-L1曰细胞免疫中图分类号：R735.7文献标识码：Bdoi:10.13638/j.issn.1671-4040.2023.19.00725实用中西医结合临床 2023 年 10 月第 23 卷第 19 期2.3免疫功能治疗前两组免疫功能实验组比较，差异无统计学意义（0.05）；治疗后CD4+、CD3+、（国药准字H20140103），250 mg，1次/d，视患者耐受情况可将剂量调整为隔天1次或停药。1.3.2实验组在对照组基础上同时静脉滴注注射用卡瑞利珠单抗（国药准字S20190027）200 mg，1次/d，每3周为一个周期。治疗3个周期。1.4观察指标（1）临床疗效。参考 实体瘤RECIST1.0标准4评估临床疗效：所有可测量病灶完全消失，且维持时间4周视为完全缓解（CR）；各病灶最大径之和横径乘积至少减少50%，且维持时间4周视为部分缓解（PR）；各病灶最大径乘积总和减少未超过50%或增大未超过25%，且维持时间4周视为病情稳定（SD）；各病灶最大径乘积总和增大超过25%，有新的病灶出现视为病情进展（PD）。疾病缓解率（ORR）=CR+PR。疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。（2）免疫功能。于治疗前、治疗后（3个治疗周期）采集患者空腹静脉血3 ml，充分混匀后置于EDTA-K2抗凝管，利用流式细胞仪（CytekBiosciences公 司 提 供）测 定CD4+、CD3+、CD8+、CD4+/CD8+水平。（3）肿瘤标志物。分别于治疗前、治疗后采集患者禁食10 h后的次日清晨空腹静脉血45 ml，使用上海利鑫坚离心机有限公司提供H-1600R型高速冷冻离心机离心出上层血清液，采用化学发光法（天津博奥赛斯公司提供试剂盒）测定血清甲胎蛋白（AFP）水平；采用ADVIA2400型生化分析仪（西门子公司提供）检测血清 琢-L岩藻糖苷酶（AFU）水平；采用化学发光免疫法（深圳华瑞同康生物技术有限公司提供试剂盒）测定血清癌胚抗原（CEA）水平。（4）PD-1/PD-L1水平。分别于治疗前、治疗后采集患者外周血510 ml置于流式管内，另加80滋l全血混匀，加荧光抗体（18滋l，共6种），涡旋混匀，避光室温下存储45 min后加1.2 ml红细胞裂解液，涡旋1 min，避光室温保存15 min，然后以2 100 r/min转速离心5 min，弃上清液，加磷酸盐缓冲液（PBS）1.5 ml，涡旋1 min后离心5 min，弃上清液，加1%多聚甲醛300滋l，4保存，2 h内上机测定CD4+、CD3+T细胞表面PD-1/PD-L1水平。所有操作步骤严格按照实验室相关规范及说明书进行，减少人为及仪器等因素的干扰。（5）不良反应。包括恶心呕吐、手足综合征、白细胞计数降低、肝肾功能损害等。1.5统计学方法采用SPSS22.0软件处理数据，计量资料（肿瘤标志物、PD-1/PD-L1、免疫功能）以（）表示，用检验；计数资料（临床疗效、不良反应）用%表示，用 字2检验。0.05为差异有统计学意义。2结果2.1临床疗效实验组治疗后ORR、DCR比对照组高（0.05）。见表1。2.2肿瘤标志物实验组治疗后血清AFP、AFU、CEA水平比对照组低（0.05）。见表2。组别CRPRSDPDORRDCR对照组实验组字230301（3.33）2（6.67）11（36.67）20（66.67）10（33.33）7（23.33）8（26.67）1（3.33）12（40.00）22（73.33）6.7870.00922（73.33）29（96.67）6.4050.011表 1两组临床疗效对比例渊%冤组别AFP（滋g/L）治疗前治疗后AFU（U/L）治疗前治疗后CEA（滋g/L）治疗前治疗后对照组实验组3030256.02 25.32258.32 24.280.3590.72150.32 6.52*20.65 4.65*20.2930.000218.26 13.32218.19 12.950.0210.98435.32 5.25*13.65 3.98*18.0160.00027.25 2.2527.38 2.950.1920.84915.84 1.85*2.26 0.84*36.6090.000表 2两组肿瘤标志物指标对比渊 冤注：相比本组治疗前，*0.05。26实用中西医结合临床 2023 年 10 月第 23 卷第 19 期2.4PD-1/PD-L1 水 平实 验 组 治 疗 后CD4+、CD3+T细胞表面PD-1/PD-L1水平均比对照组高（0.05）。见表4。表 4两组 PD-1/PD-L1 水平对比渊 冤注：相比本组治疗前，*0.05。2.5不良反应实验组治疗期间不良反应发生率相比对照组，差异无统计学意义（0.05）。见表5。表 5两组不良反应发生情况对比例渊%冤3讨论肝癌是多基因参与、多途径调控的生理病理过程，基因调控及免疫抑制在其中发挥重要作用5。针对无手术指征的中晚期肝癌患者，通过分子靶向药物治疗以及PD-1免疫抑制治疗等均能取得一定疗效，为中晚期肝癌患者带来较高的生存获益。有研究表明，肝癌的发生与进展有赖于肝脏丰富的供血系统，血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）信号传导与肿瘤新生血管相关，VEGF因子与胞外区受体成功结合后可刺激多个血管生成信号传导途径活跃，对内皮细胞的活化、增殖起到促进作用，进而引发肿瘤细胞转移67。阿帕替尼属于一种抗血管生成单药，可阻碍血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）与酪氨酸激酶（PTK）中腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）结合，致使PTK丧失活性，抑制VEGF/VEGFR信号传导，肿瘤新生血管无法继续生长，进而起到杀灭肿瘤的作用。此时肿瘤标志物水平随之下降89。并且，应用阿帕替尼促进癌细胞凋亡并阻碍其增殖的过程中，失衡的机体免疫细胞的抗肿瘤免疫应答能力可得以恢复，能有效提升患者的免疫功能10。本研究结果显示，实验组治疗后ORR、DCR比对照组高，治疗后血清AFP、AFU、CEA水平比对照组低，实验组治疗后CD4+、CD3+、CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+低于对照组，表明肝癌患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗的效果明显，可抑制肿瘤标志物水平，提升细胞免疫力。PD-1和PD-L1是负性免疫共刺激分子，其直接介导T淋巴细胞活化与肿瘤免疫逃逸进程，是肿瘤免疫治疗的靶点之一。对肿瘤细胞而言，瘤微环境可长期刺激肿瘤细胞对PD-1进行高表达，大量的PD-L1与相关配体进行结合后能够抑制免疫监视信号的传递。此时机体内细胞毒性T淋巴细胞的增殖会停止甚至开始凋亡，会产生对T淋巴细胞的抑制作用，这种抑制作用会成为肿瘤免疫逃逸机制中的一部分，不断促进肿瘤的生长和转移1112。本研究结果显示，实验组治疗后CD4+T、CD3+T细胞表面PD-1/PD-L1水平均比对照组高，推测卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗肝癌的作用机制可能与提高PD-1/PD-L1有关。究其原因，卡瑞利珠单抗是PD-1/PD-L1抑制剂，给药后可和PD-1进行靶向结合，抑制PD-1通路所介导的T淋巴细胞免疫抑制效应，直接阻断肿瘤免疫反应负调节，从而产生肿瘤免疫治疗的基础13。同时，卡瑞利珠单抗给药后可重建免疫系统功能，肿瘤细胞对应的效（下转第49页）CD4+/CD8+均比对照组高，CD8+比对照组低（0.05）。见表3。组别CD4+（%）治疗前治疗后CD3+（%）治疗前治疗后CD8+（%）治疗前治疗后CD4+/CD8+治疗前治疗后对照组实验组303040.25 5.6839.68 4.880.4170.67845.65 4.68*55.65 5.52*7.5680.00060.36 5.4161.12 4.860.5720.56970.41 4.32*85.85 5.55*12.0240.00035.32 2.6535.68 2.980.4940.62330.35 3.32*25.52 2.33*6.5220.0001.13 0.151.12 0.140.2670.7911.50 0.23*2.18 0.21*11.9590.000表 3两组免疫功能指标对比渊 冤注：相比本组治疗前，*0.05。组别恶心呕吐手足综合征肝肾功能损害白细胞计数降低合计对照组实验组字230300（0.00）1（3.33）0（0.00）1（3.33）1（3.33）0（0.00）0（0.00）1（3.33）1（3.33）3（10.00）1.0710.301组别CD4+T 细胞表面治疗前治疗后CD3+T 细胞表面治疗前治疗后对照组实验组30300.88 0.150.86 0.120.5700.5711.01 0.21*1.27 0.28*4.0690.0000.09 0.020.08 0.021.9360.0580.11 0.02*0.15 0.03*6.0760.00027实用中西医结合临床 2023 年 10 月第 23 卷第 19 期（上接第27页）应T淋巴细胞的杀伤力和敏感性以及肿瘤细胞的免疫原性能有效被提升，机体的抗肿瘤免疫应答能力也跟着得到增强，进而达到精确杀伤清除肿瘤细胞，并发挥监视控制肿瘤的生长和转移的免疫治疗目的1415。从安全性角度而言，本研究中两组治疗期间不良反应发生率比较相当，表明可见在阿帕替尼治疗的基础上实施卡瑞利珠单抗治疗的安全性高，未增加不良反应。但本研究尚有较多缺点，例如未追踪观察长期使用卡瑞利珠单抗对患者生存期的影响等，需开展更多临床试验进行研究。综上所述，肝癌患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗的效果明显，可上调PD-1/PD-L1表达，抑制肿瘤标志物水平，增强免疫功能，临床疗效较好。参考文献1段玲玲,王艳,梁宪斌,等.阿帕替尼联合多西他赛对晚期 NSCLC 患者血清肿瘤标记物水平及预后的影响J.实用中西医结合临床,2022,22(24):1-4,8.2韩璐,厉锋.卡瑞利珠单抗联合化疗治疗晚期 NSCLC 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