精神分裂症患者脑源性神经营养因子基因多态性与临床症状的关系.pdf

2023 年第 36 卷第 5期四川精神卫生http：/精神分裂症患者脑源性神经营养因子基因多态性与临床症状的关系罗佳丽，章杰，万静，余金鸣，平军娇*（中山市第三人民医院，广东 中山 528451*通信作者：平军娇，E-mail：）【摘要】背景神经发育学说是精神分裂症发病机制的研究重点，脑源性神经营养因子（BDNF）在神经元发育过程中起重要作用，可能是精神分裂症的生物标志物之一。BDNF水平及其基因多态性在精神分裂症的发病机制中具有重要作用，但尚存争议。目的分析精神分裂症患者 BDNF 水平与健康对照人群的差异，探讨 BDNF 单核苷酸多态性（SNPs）位点（rs11030101、rs2030324、rs6265）与BDNF水平的关系，并分析其与临床症状的关系，为精神分裂症的治疗提供参考。方法采用病例对照研究，纳入 2019年 1月-2020年 12月在中山市第三人民医院就诊的、符合 精神障碍诊断与统计手册（第 5版）（DSM-5）精神分裂症诊断标准的55例精神分裂症患者为研究对象，同期在中山市第三人民医院工作人员和社会人群中招募健康对照组31名。使用阳性和阴性症状量表（PANSS）评定精神分裂症患者的临床症状。采用酶联免疫吸附法（ELISA法）经酶标仪定标检测精神分裂症患者和对照组血清BDNF水平，采用聚合酶链式反应产物直接测序确定患者组和对照组BDNF的rs11030101、rs2030324、rs6265位点基因型。结果患者组血清BDNF水平低于对照组，差异有统计学意义（t=-3.804，P0.01）。临床症状方面，BDNF rs11030101位点不同基因型的患者PANSS总评分、兴奋敌对因子评分和抑郁焦虑因子评分差异均有统计学意义（t=2.022、Z=-2.696、-2.467，P0.05）。结论精神分裂症患者BDNF水平偏低。BDNF的rs11030101、rs2030324、rs6265位点多态性与血清BDNF水平水平无关，BDNF的rs11030101位点多态性可能会导致精神分裂症患者兴奋敌对、抑郁焦虑等临床症状。血清BDNF水平可能更多地取决于诊断效果而非基因多态性效应。【关键词】精神分裂症；脑源性神经营养因子；rs11030101；rs2030324；rs6265开放科学（资源服务）标识码（OSID）：中图分类号：R749.3 文献标识码：A doi：10.11886/scjsws20230220002 Association of the brain-derived neurotrophic factor gene polymorphisms and clinical symptoms in patients with schizophreniaLuo Jiali，Zhang Jie，Wan Jing，Yu Jinming，Ping Junjiao*（Zhongshan Third Peoples Hospital，Zhongshan528451，China*Corresponding author:Ping Junjiao，E-mail：）【Abstract】Background In relation to neurodevelopmental hypothesis in the etiology of schizophrenia，brain-derived neurotrophic factor（BDNF）as a neurotrophin occupies a relatively dominant position in neuronal development and is a potential biomarker for schizophrenia，and previous studies have suggested that its serum concentration and genetic polymorphisms play a vital role in the pathogenesis of schizophrenia，but this remains controversial.Objective To analyze the difference in BDNF serum concentration between schizophrenic patients and healthy controls，and to explore the correlation of three BDNF single nucleotide polymorphism（SNPs）including rs11030101，rs2030324 and rs6265 with BDNF serum concentration and clinical symptoms in patients with schizophrenia，thus providing references for the clinical treatment of schizophrenia.MethodsA case-control study was conducted on 55 patients with schizophrenia who attended the Zhongshan Third Peoples Hospital from January 2019 to December 2020 and met the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition（DSM-5），and 31 healthy controls concurrently recruited from the hospital or general population.Positive and Negative Symptom Scale（PANSS）was utilized to evaluate the 微信扫描二维码听独家语音释文与作者在线交流基金项目：广东省医学科研基金研究项目（项目名称：精神分裂症患者DNMTs基因多态性、基因间交互作用及BDNF浓度的关联研究，项目编号：A2021205）；中山市医学科研项目（项目名称：首发精神分裂症患者认知功能与血清炎症相关因子及SOCS3水平关联性研究，项目编号：2022J221）409四川精神卫生 2023 年第 36 卷第 5期http：/psychiatric symptoms of patients with schizophrenia.BDNF serum concentration in all participants was measured using enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA），and the genotype distributions of three BDNF SNPs（rs11030101，rs2030324，rs6265）were investigated by polymerase chain reaction sequence-based typing method.ResultsBDNF serum concentration in patient group was lower than that in control group，with statistical difference（t=-3.804，P0.01）.In terms of clinical symptoms，PANSS total score，excitement/hostility domain score，and depression/anxiety domain score demonstrated statistical difference among patients with different genotypes at SNP rs11030101（t=2.022，Z=-2.696，-2.467，P0.05）.ConclusionPatients with schizophrenia are found to have low BDNF serum concentration，and the three BDNF SNPs（rs11030101，rs2030324，rs6265）are not associated with BDNF serum concentration，whereas the BDNF rs11030101 polymorphism may contribute to the manifestation of clinical symptoms of excitement/hostility and depression/anxiety in patients with schizophrenia.Furthermore，BDNF serum concentration seems to be more dependent on clinical diagnosis effect rather than genetic polymorphism.Funded by Guangdong Province Medical Science and Technology Research Fund Project（number，A2021205）；Zhongshan Medical Research Program（number，2022J221）【Keywords】Schizophrenia；Brain-derived growth factor；rs11030101；rs2030324；rs6265精神分裂症是一类严重且复杂的精神障碍，临床症状主要有阴性症状、阳性症状和认知功能障碍，具有病程迁延、慢性衰退等特点，加权终生患病率为 0.6%，给家庭和社会带来沉重负担1。精神分裂症病因尚未明确，其发病涉及环境和遗传因素的相互作用2。有研究表明，大脑皮质神经元的神经营养供应不足，可能是精神分裂症潜在的病理生理因素3。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神经营养因子家族中的重要成员，广泛存在于大脑中，是大脑神经元生长、发育、分化、损伤修复和突触可塑性的关键调节因子4-5。BDNF表达受损可能影响精神分裂症患者的认知功能6。与健康对照组相比，精神分裂症患者大脑背外侧前额叶皮层、海马体中 BDNF 和mRNA 水平均较低7-8，但也有研究结果与之不一致，Takahashi等9研究表明，精神分裂症患者大脑海马体和前扣带皮层的BDNF水平较高。尽管很多文献表明BDNF或基因调控改变与精神分裂症密切相关10-11，但还需进一步研究 BDNF与精神分裂症病理机制的关系12。BDNF基因位于人类染色体11p13上，包含11个外显子，总长度为 70 kb，其 rs11030101、rs2030324和 rs6265位点在精神分裂症的发生发展中起着重要作用。rs2030324等位基因又称为C270T等位基因，位于BDNF基因的启动子区域，影响BDNF的表达；rs11030101位点位于BDNF基因内含子编码区，可调控BDNF基因的表达；rs6265位于BDNF基因外显子编码区，第196位核酸的单核苷酸替换会导致BDNF分子中第66位缬氨酸（Val）变为蛋氨酸（Met），影响 BDNF 的功能12-14。rs6265 位点改变会破坏BDNF 与细胞内运输分子的相互作用，影响突触BDNF释放，突触连接异常和树突复杂性降低，最终导致神经发育迟缓和神经系统疾病的发生15-16。故本研究从BDNF基因的启动子区、内含子和外显子的编码区分别选出既往研究中具有统计学意义的基因多态性位点rs11030101、rs2030324和rs6265进行研究。BDNF SNPs位点（rs11030101、rs2030324、rs6265）是否与 BDNF 表达水平及精神分裂症临床症状有关，尚无一致结论。如Zakharyan等17报道，精神分裂症患者血清 BDNF 水平低于对照组，血清 BDNF水平与rs6265多态性相关；而Kumar等18对精神分裂症患者血清BDNF水平与rs6265多态性关联性研究结果表明，血清 BDNF 水平与 BDNF rs6265 位点多态性无关。本研究采用病例对照研究设计，分析精神分裂症患者与健康对照组血清BDNF水平的差异，探讨 BDNF SNPs 位点（rs11030101、rs2030324、rs6265）多态性与血清BDNF水平的关系，以期为精神分裂症的早期诊断与治疗提供参考。1 对象与方法 1.1对象纳入2019年1月-2020年12月在中山市第三人民医院住院的精神分裂症患者为研究对象。入组标准：符合 精神障碍诊断与统计手册（第5版）（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）精神分裂症诊断标准；年龄1660 岁；阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）总评分60分；病程2年；初中及以上受教育程度，能自主配合检4102023 年第 36 卷第 5期四川精神卫生http：/查；汉族。排除标准：患有严重躯体疾病或其他精神障碍患者；药物或精神活性物质滥用者；存在明显冲动或不合作的患者。符合入组标准且不符合排除标准共55例。同期在中山市第三人民医院工作人员和社会人群中招募健康对照组。入组标准：年龄1660岁；初中及以上受教育程度，能自主配合检查；汉族。排除标准：被收养或来自家族史未知或患有严重躯体疾病的单亲家庭者；患有严重躯体疾病或精神障碍者；药物或精神活性物质滥用者；存在明显冲动或不合作者。符合入组标准且不符合排除标准共31名。本研究所有研究对象或监护人对本研究内容和目的均知情同意并签署知情同意书。本研究经中山市第三人民医院伦理委员会审核批准（批准文号：SSYLL20201101）。1.2检测方法1.2.1血样采集采集研究对象清晨空腹外周肘静脉血5 mL，室温静置60 min后，进行4 000 r/min、离心10 min分离血清，储存于-80冰箱待检。1.2.2血清BDNF水平检测采用酶联免疫吸附法（ELISA）经酶标仪定标检测精神分裂症患者和对照组血清BDNF水平。所用试剂盒购于AndyGene（AD11145Hu），实验操作均严格按照试剂盒说明书执行。所用设备包括离心机（鑫奥，GENIUS 6K-C 型）、全波长酶标仪（Thermo Fisher，Multiskan SkyHigh型）、恒温水浴锅（BIOBASE，BJPX-WB26型）、洗板机（安图，IWO-960型）等。1.2.3BDNF基因多态性检测采用聚合酶链式反应产物直接测序确定患者组和对照组BDNF的rs11030101、rs2030324、rs6265位点基因型，并对多态性进行分析。具体步骤参照前期研究进行19。1.3评定工具采用自编调查表收集研究对象的基本资料，包括年龄和性别。采用PANSS评定精神分裂症患者的临床症状。PANSS 共 30个条目，包括阳性症状（7个条目）、阴性症状（7个条目）和一般精神病理（16个条目）3个分量表，另有3个补充项目评定攻击危险性。采用17分 7级计分，评分越高表明症状越严重。计算PANSS总评分、阴性症状因子、阳性症状因子、兴奋敌 对 因 子、抑 郁 焦 虑 因 子 以 及 认 知 损 害 因 子评分20。1.4评定方法由两名经过一致性培训的精神科主治医师担任调查员，在独立安静的测评室进行PANSS评定。每次评定耗时3055 min。量表填写完成后，调查员检查有无误填或漏填等，并回收问卷。1.5统计方法采用 EpiData3.1 录入数据，采用 SPSS 26.0 进行统计分析，采用拟合优度2检验对研究对象的基因型进行 Hardy-Weinberg 遗传平衡检验。符合正态分布的定量资料以（x s）表示，组间比较采用独立样本 t 检验、单因素方差分析，非正态分布的定量资料以 M（P25，P75）表示，两组比较采用 Mann-Whitney U检验；计数资料以 n（%）表示，组间比较采用 2检验，频数小于 5的资料采用 Fisher精确检验。检验水准=0.05，双侧检验。采用GPower 3.1分析样本统计效能，设置=0.05，效应量为1.037，统计效能（1-）为99.54%。2 结 果 2.1两组一般资料和血清BDNF水平比较本研究共纳入精神分裂症患者55例，其中男性41例（74.55%），女性14例（25.45%）；年龄1656岁（36.989.61）岁。对照组共31人，其中男性21人（67.74%），女 性 10 人（32.26%），年 龄 2257 岁（45.528.85）岁。两组性别和年龄差异均无统计学意义（P均0.05）。患者组血清BDNF水平低于对照组，差异有统计学意义 （27.3711.13）g/L vs.（37.9214.30）g/L，t=-3.804，P0.05）。见表1。表1两组不同性别者血清BDNF水平比较（-xs，g/L）Table 1Comparison of serum BDNF concentrations between two groups of different genders组别患者组（n=55）对照组（n=31）血清BDNF水平男性26.8010.4239.2416.73女性29.0213.2735.146.86t-0.6410.966P0.5240.342注：BDNF，脑源性神经营养因子411四川精神卫生 2023 年第 36 卷第 5期http：/2.2Hardy-Weinberg遗传平衡检验患 者 组 和 对 照 组 BDNF 的 rs11030101、rs2030324、rs6265位点基因频率的平衡检验差异均无统计学意义（2患者组=0.133、0.295、1.349，P均0.05，2对照组=1.146、0.008、0.032，P均0.05）。见表2。2.3等位基因和基因型分布患 者 组 与 对 照 组 BDNF 的 rs11030101、rs2030324、rs6265位点等位基因频次和基因型分布差 异 均 无 统 计 学 意 义（2rs11030101=0.672、0.956，2rs2030324=0.128、0.300，2rs6265=0.339、1.119，P 均 0.05）。见表3。2.4不同位点的各基因型患者PANSS评分2.4.1rs11030101位点在54例精神分裂症患者中，A/A型基因型和T/T型基因型共35例，A/T型基因型19例。不同基因型的患者PANSS总评分、兴奋敌对因子评分以及抑郁焦虑因子评分差异均有统计学意义（t=2.022、Z=-2.696、-2.467，P0.05）。见表5。2.4.3rs6265位点在54例精神分裂症患者中，C/C型基因型14例，C/T型基因型31例，T/T型基因型9例。不同基因型的患者PANSS总评分及各因子评分差异均无统计学 意 义（F=0.148、0.491、0.973、1.013、0.060、0.444，P均0.05）。见表6。2.5不同位点的各基因型患者BDNF水平不同位点的各基因型精神分裂症患者BDNF水平差异均无统计学意义（Z=1.483、F=2.584、0.417，P均0.05）。见表7。3 讨 论 本研究以中山市汉族人群为研究对象，通过病例对照研究比较精神分裂症患者与健康对照组血清BDNF水平的差异，结果显示，患者组血清BDNF水平低于对照组，与Yang等6和Huo等21的研究结果一致。提示BDNF水平降低可能是影响精神分裂症发生发展的潜在因素。在患者组和对照组中，不同性别者血清BDNF水平差异均无统计学意义，与Kumar等18研究结果一致。而Weickert等22研究得出了女性精神分裂症患者血浆BDNF水平高于男性的结果；Zhang等23研究表明，女性精神分裂症患者血清BDNF水平（平均年龄为53岁）低于男性。以上结果存在差异，可能与各研究采用的样本类型不同以及患者组年龄不同有关。本研究样本为血清，而Weickert等22研究样本为血浆。既往研究表明，血清BDNF水平随着年龄增长、雌激素水平降低而降低24-25，较年轻的精神分裂症患者血清 BDNF水平相对较高，而本研究中患者组为中青年，年龄低于与Zhang等23研究中的女性患者年龄，故与Zhang表5rs2030324位点不同基因型患者PANSS评分（-xs，分）Table 5PANSS scores in patients with different genotypes at the rs2030324 locus组别A/A（n=18）A/G（n=28）G/G（n=8）FPPANSS评分总评分98.1733.0592.8232.6299.2531.490.2070.813阴性症状因子15.618.1512.968.3114.637.440.5990.553阳性症状因子9.784.8210.714.8712.005.610.5720.568兴奋敌对因子6.441.855.432.136.753.281.7000.193抑郁焦虑因子5.281.564.752.674.881.960.3020.741认知损害因子7.114.507.113.417.633.540.0620.940注：PANSS，阳性和阴性症状量表表6rs6265位点不同基因型患者PANSS评分（-xs，分）Table 6PANSS scores in patients with different genotypes at the rs6265 locus组别C/C（n=14）C/T（n=31）T/T（n=9）FPPANSS评分总评分99.5730.9793.8732.3295.1136.360.1480.863阴性症状因子14.718.1413.237.4416.1110.470.4910.615阳性症状因子11.574.9410.715.078.674.300.9730.385兴奋敌对因子6.642.905.612.036.111.961.0130.370抑郁焦虑因子4.791.765.032.544.891.900.0600.942认知损害因子7.863.556.773.467.565.150.4440.644注：PANSS，阳性和阴性症状量表表7不同位点的各基因型患者BDNF水平比较 （x s）/M（P25，P75），g/LTable 7Comparison of serum BDNF concentrations among different genotypes of schizophrenia patients at different loci位点rs11030101rs2030324rs6265基因型A/A+T/T（n=35）A/T（n=19）A/A（n=18）A/G（n=28）G/G（n=8）C/C（n=14）C/T（n=31）T/T（n=9）BDNF水平29.71（20.29，36.27）33.96（27.09，28.98）22.4610.5129.5710.7929.6011.7827.9010.2927.8011.5027.2011.16Z/F1.4832.5840.417P0.1380.8500.661注：BDNF，脑源性神经营养因子413四川精神卫生 2023 年第 36 卷第 5期http：/等23研究结果不同，表现出不同性别的精神分裂症患者血清BDNF水平差异无统计学意义。本 研 究 结 果 显 示，患 者 组 和 对 照 组 BDNF rs2030324位点基因型分布和等位基因频率分布差异均无统计学意义，与 Zhang 等26研究结果一致。但张亮堂等27研究结果表明，BDNF rs2030324 位点多态性与汉族人群精神分裂症的发病具有相关性。各研究结果不一致的原因可能是研究的样本量、样本来源、受教育程度以及文化背景等存在差异。本研究中，患者组和对照组 rs6265 位点基因型分布差异无统计学意义，与既往研究结果一致26。在张亮堂等27的研究中，rs11030101 位点多态性影响精神分裂症的临床表现，该结果与本研究中部分结果一致。本研究显示，rs11030101位点不同基因型的精神分裂症患者 PANSS 总评分、兴奋敌对因子评分和抑郁焦虑因子评分差异均有统计学意义，提示 rs11030101 位点可能与精神分裂症有关。研究表明，BDNF rs11030101位点多态性会参与调节BDNF水平，影响下游的PI3K-AKT信号通路28-30，导致 BDNF-PI3K-AKT 通路紊乱，伴随着神经营养、突触传递和细胞信号传导异常表现，影响兴奋敌对和抑郁焦虑等临床症状31。可见，rs11030101位点可能是精神分裂症发生发展的影响因素。本研究结果显示，不同位点的各基因型精神分裂症患者BDNF水平差异均无统计学意义，与既往多项研究结果一致18，30-31。提示血清BDNF水平可能取决于诊断效果而非 rs11030101、rs2030324、rs6265位点多态性效应。综上所述，BDNF rs11030101 位点可能与精神分裂症兴奋敌对和抑郁焦虑临床症状密切相关。精神分裂症患者的 BDNF水平偏低，且 BDNF水平可能不取决于rs11030101、rs2030324、rs6265位点多态性效应。本研究局限性：样本仅限于中山市汉族人群且样本量少，代表性相对有限；精神分裂症病因复杂，受环境及多种基因的影响，而本研究仅考查了 BDNF rs11030101、rs2030324、rs6265 3个位点。因此，在未来研究中，应扩大区域、增加样本量，基于本研究，深入探讨BDNF rs11030101位点在精神分裂症发生发展中作用机制，为临床上通过干预BDNF水平及其rs11030101位点多态性进而治疗精神分裂症提供参考。参考文献1Huang Y，Wang Y，Wang H，et al.Prevalence of mental disorders in China：a cross-sectional epidemiological studyJ.Lancet Psychiatry，2019，6（3）：211-224.2Flint J，Munaf M.Schizophrenia：genesis of a complex 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