经颅直流电刺激联合右佐匹克隆治疗慢性失眠患者的临床研究 (1).pdf

天津医药 2023 年 11 月第 51 卷第 11 期经颅直流电刺激联合右佐匹克隆治疗慢性失眠患者的临床研究张璐1，2，张卫1，袁长红1，李霞1，吕余静3，王玉4摘要：目的探究经颅直流电刺激（tDCS）联合右佐匹克隆治疗慢性失眠的临床应用价值。方法68例慢性失眠患者分为对照组35例（接受tDCS假刺激联合右佐匹克隆治疗）和研究组33例（接受tDCS联合右佐匹克隆治疗），连续治疗 4周。比较 2 组治疗后临床疗效、多导睡眠监测（PSG）结果、血清皮质醇（CORT）、促肾上腺皮质激素（ACTH）水平及匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）、抑郁症9项筛查量表（PHQ-9）、广泛性焦虑量表-7（GAD-7）评分及不良反应。结果治疗4周，研究组治疗总有效率93.94%（31/33）高于对照组的74.29%（26/35）（P0.05）。治疗2周、4周，与对照组比较，研究组总睡眠时间（TST）延长，睡眠潜伏期（SL）变短，N3期睡眠比例、睡眠效率（SE）升高，微觉醒指数、N1期睡眠比例、血清CORT、ACTH水平均降低（P0.05）。治疗4周和治疗后6个月，与对照组比较，研究组PSQI、PHQ-9评分均降低（P0.05）。治疗2周、4周及治疗后6个月，与对照组比较，研究组GAD-7评分降低（P0.05）。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P0.05）。结论tDCS联合右佐匹克隆治疗可提高慢性失眠患者睡眠质量，降低焦虑抑郁程度，并具有远期疗效。其机制可能与下调患者血清CORT、ACTH水平有关。关键词：慢性失眠；经颅直流电刺激；右佐匹克隆；多导睡眠监测；睡眠质量中图分类号：R749.99文献标志码：ADOI：10.11958/20230429Clinical studyof transcranial direct current stimulation combined with eszopiclone in thetreatment of chronic insomniaZHANG Lu1,2,ZHANG Wei1,YUAN Changhong1,LI Xia1,LYU Yujing3,WANG Yu41 Department of Neurology,Anhui No.2 Provincial Peoples Hospital,Hefei 230041,China;2 Anhui No.2 Provincial PeoplesHospital Clinical College,Anhui Medical University;3 Graduate School,Bengbu Medical University;4 Department ofNeurology,the First Affiliated Hospital of Anhui Medical UniversityCorresponding AuthorE-mail:Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical application value of transcranial direct current stimulation(tDCS)combined with eszopiclone in treating chronic insomnia.MethodsSixty-eight patients with chronic insomnia wererandomized into the control group(n=35,false tDCS combined with eszopiclone)and the study group(n=33,tDCS combinedwith eszopiclone).Both groups were treated for 4 weeks.Clinical efficacy after treatment,polysomnography(PSG)results,serum cortisol(CORT)and adrenocorticotropic hormone(ACTH)levels,Pittsburgh Sleep Quality Index(PSQI)scores,Patient Health Questionnaire-9(PHQ-9)scores,the 7-item Generalized Anxiety Disorder Questionnaire(GAD-7)scoresand adverse reaction were compared between the two groups.ResultsAfter 4 weeks of treatment,the total effective ratewas higher in the study group(93.94%,31/33)than that in the control group(74.29%,26/35,P0.05).After 2 weeks and 4weeks of treatment,compared with the control group,the total sleep time(TST)was longer,sleep latency(SL)was shorter,theproportion of stage N3 sleep and sleep efficiency(SE)were higher,microarousal index,the proportion of stage N1 sleep,serum CORT and ACTH levels were lower in the study group(P0.05).After 4 weeks and 6 months of treatment,PSQIscores and PHQ-9 scores were lower in the study group than those of the control group(P0.05).After 2 weeks,4 weeksand 6 months of treatment,GAD-7 scores were lower in the study group than those of the control group(P0.05).There wasno significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups during treatment(P0.05).ConclusiontDCS combined with eszopiclone can improve sleep quality in patients with chronic insomnia,reduce anxietyand depression and have long-term effect.The mechanism may be related to the down regulation of serum CORT and ACTHlevels in patients.Key words:chronic insomnia;transcranial direct current stimulation;eszopiclone;polysomnography;sleep quality基金项目：安徽省高校科学研究项目（KJ2021A0350）作者单位：1安徽省第二人民医院神经内科（邮编230041）；2安徽医科大学省第二人民医院临床学院；3蚌埠医学院研究生院；4安徽医科大学第一附属医院神经内科作者简介：张璐（1984），女，副主任医师，主要从事睡眠、癫痫、疼痛方面研究。E-mail：通信作者E-mail：临床研究1227Tianjin Med J,November 2023,Vol.51 No.11慢性失眠是临床常见的睡眠障碍，以入睡困难、睡眠维持困难、早醒等为主要表现，伴有乏力困倦、精力差、共济失调等日间功能障碍，引起身体不适1。近年来我国成年人睡眠时间由8.1 h/d下降至7.6 h/d，慢性失眠发生率为10.4%11.3%2-3。右佐匹克隆是一种非苯二氮类药物，具有良好的镇静催眠作用，可有效改善睡眠质量，但疗效会随停药时间的延长而降低4。经颅直流电刺激（transcranialdirect current stimulation，tDCS）是一种无创性脑刺激技术，主要通过脉冲磁场诱导电流影响大脑皮质代谢，发挥治疗睡眠障碍、提高睡眠质量的作用5。右佐匹克隆联合tDCS治疗慢性失眠的疗效是否优于单独应用尚不明确。本研究旨在探讨tDCS联合右佐匹克隆对慢性失眠患者的临床疗效、睡眠质量等的影响。1对象与方法1.1研究对象选取2022年1月7月安徽省第二人民医院收治的慢性失眠患者70例为研究对象。纳入标准：临床检查符合 中国成人失眠诊断与治疗指南（2017版）中慢性失眠的诊断标准，存在一种或多种睡眠异常症状、与失眠相关的日间症状，睡眠异常症状出现频率3次/周，持续时间3个月；年龄1845岁；无严重基础疾病；能独立完成本研究相关量表问卷；匹兹堡睡眠质量指数6（pittsburgh sleep qualityindex，PSQI）评分10分。排除标准：合并不宁腿综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；合并严重器质性疾病；使用植入性电子装置或颅内、心脏和血管有金属植入器件；刺激区域局部皮肤损伤、炎症或痛觉过敏；入组前3个月内有抗抑郁药、镇静催眠类药物服用史；经常饮用浓茶、咖啡；妊娠期或哺乳期；围绝经期、绝经期女性。采用随机双盲信封法将患者分为对照组和研究组，每组35例。研究期间，研究组中有2例患者由于不能坚持完成治疗方案而中途退出，最终研究组纳入33例。2组性别、年龄、体质量指数（BMI）及病程比较差异均无统计学意义（P0.05），见表1。所有研究对象及家属对本研究知情同意，且本研究经医院伦理委员会批准（伦理批号：R2022-008）。1.2治疗方法（1）研究组。接受tDCS联合右佐匹克隆方案治疗。采用经颅直流电刺激仪（江西华恒京兴医疗科技有限公司，型号：MBM-I）刺激患者左侧眶额叶皮质区（Fp1）和右侧前额叶背外侧皮质区（F4），阳极置于Fp1，阴极置于F4，电刺激强度为1 500 A，电刺激时间为20 min/次，1次/d，连续治疗5 d后休息2 d，持续治疗4周，共20次。药物治疗采用口服右佐匹克隆（3 mg/片，国药准字H20120001，上海上药中西制药有限公司），患者于入睡前30 min服用，3 mg/次，1 次/d，连续服用4周。（2）对照组。接受tDCS假刺激联合右佐匹克隆方案治疗。tDCS假刺激治疗参数同研究组，刺激治疗时无能量输出。右佐匹克隆治疗同研究组。1.3观察指标（1）临床疗效。参照文献 7，于治疗4周后评估患者治疗总有效率。总有效率=（治愈例数+有效例数）/总例数100%。（2）多导睡眠监测（polysomnography，PSG）。于治疗前和治疗2周、4周后采用高清多导睡眠监测仪（澳大利亚康迪Grael多导睡眠测量仪，购自上海雷瑞生物科技有限公司）对患者进行PSG监测，记录PSG参数，包括：总睡眠时间（total sleep time，TST）、睡眠效率（sleep efficiency，SE）、微觉醒指数、睡眠潜伏期（sleeplatency，SL），非快速眼动N1、N2、N3期和R期睡眠比例。（3）血清学指标。于治疗前和治疗2周、4周后取患者空腹静脉血5 mL，采血时间均为上午8：009：00，低温下3 000 r/min离心10 min，分离血清。应用全自动生化免疫分析仪（Atellica，德国西门子公司），采用化学发光免疫分析法检测皮质醇（CORT）水平；应用全自动化学发光免疫分析仪（CL8000，迈瑞中国公司），采用化学发光免疫分析法检测促肾上腺皮质激素（ACTH）水平，严格按照试剂盒说明书操作。（4）睡眠质量。于治疗前、治疗4周及治疗后6个月采用PSQI进行评估。总分21分，分值越高表明睡眠质量越差。（5）焦虑、抑郁。于治疗前和治疗2周、4周及治疗后 6 个月采用广泛性焦虑量表-78（generalizedanxiexy disorde-7，GAD-7）、抑郁症 9 项筛查量表9（patienthealth questionnaire-9，PHQ-9）进行评估。GAD-7量表总分为21分，04分为无焦虑，59分为轻度焦虑，1014分为中度焦虑，15分为重度焦虑。PHQ-9量表总分27分，04分为无抑郁，59分为轻度抑郁，1014分为中度抑郁，15分为重度抑郁。（6）不良反应。记录患者治疗期间头痛、头晕、乏力等不良反应发生情况。1.4统计学方法采用SPSS 24.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以xs表示，2组间比较行独立样本t检验，组内不同时间点比较行重复测量资料的方差分析；计数资料以例或例（%）表示，组间比较行2检验，等级资料组间比较行Wilcoxon秩和检验。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.12组临床疗效比较治疗4周后，研究组临床治疗总有效率高于对照组（P0.05），见表2。2.22组睡眠结构的比较不同干预方案和时间因素对TST、SE、微觉醒指数、SL、N1期睡眠比例、N3期Tab.1Comparison of general clinical databetween the two groups表12组一般临床资料比较均P0.05；数据采用例或xs表示。组别对照组研究组2或tn3533性别（男/女）21/1417/160.496年龄/岁30.497.0131.096.550.367BMI/（kg/m2）22.862.3123.522.141.217病程/月9.892.139.672.890.357Tab.2Comparison of clinical effects between the twogroups表22组临床疗效比较例（%）P0.05，P0.01。组别对照组研究组Z或2n3533治愈12（34.29）21（63.64）2.688有效14（40.00）10（30.30）无效9（25.71）2（6.06）总有效率26（74.29）31（93.94）4.8391228天津医药 2023 年 11 月第 51 卷第 11 期睡眠比例存在交互影响（P0.05），对N2期睡眠比例、R期睡眠比例无交互影响。与对照组比较，治疗2周、4周，研究组TST延长，SL变短，N3期睡眠比例、SE均升高，微觉醒指数、N1期睡眠比例均降低（P0.05）；治疗前和治疗2周、4周，2组N2期、R期睡眠比例比较差异均无统计学意义。见表3、4。2.32组血清学指标比较不同干预方案和时间因素对CORT和ACTH存在交互影响（P0.05）。与对照组比较，治疗2周、4周，研究组血清CORT、ACTH水平均降低（P0.01），差异有统计学意义，见表5。2.42组PSQI、PHQ-9和GAD-7评分比较不同干预方案和时间因素对PSQI、PHQ-9和GAD-7评分存在交互影响（P0.01）。与对照组比较，治疗4周和治疗后6个月，研究组PSQI、PHQ-9评分均降低（P0.01）；治疗2周、4周后及治疗后6个月，研究组GAD-7评分降低（P0.01），见表6。2.5不良反应治疗期间，研究组出现短暂头痛3例，轻度头晕2例，乏力2例，无特殊处理自行好转；不良反应发生率为21.21%（7/33）。对照组出现短暂头痛3例，乏力2例，继续治疗后消失；不良反应发生率为14.29%（5/35）。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（2=0.561，P0.05）。3讨论良好的睡眠是缓解机体疲劳、促进精神恢复、保证人体健康的重要因素。慢性失眠长期发展不仅会增加多种慢性疾病的发生风险，还会影响患者的精神状态与认知功能，增加焦虑、抑郁的发生率10。右Tab.3Comparison of PSG monitoring results between the two groups表32组PSG监测结果比较（xs）P0.05，P0.01；a与同组治疗前比较，b与同组治疗2周比较，P0.05。组别对照组研究组tn3533TST/min治疗前275.3425.89282.3927.581.088治疗2周313.9732.06a334.9723.04a3.085治疗4周339.9444.57ab378.6431.89ab4.135SE/%治疗前60.886.3062.146.530.812治疗2周69.125.56a75.016.89a3.895治疗4周76.295.54ab85.106.23ab6.165微觉醒指数/（次/h）治疗前18.912.9519.672.561.120治疗2周14.802.22a13.392.18a2.634治疗4周11.462.43ab9.392.02ab3.799组别对照组研究组tSL/min治疗前49.946.7152.397.131.460治疗2周40.115.40a36.154.96a3.147治疗4周34.743.91ab29.244.66ab5.284N1期睡眠比例/%治疗前12.562.9312.792.740.342治疗2周8.231.66a7.321.52a2.350治疗4周5.340.38ab4.070.38ab13.794N2期睡眠比例/%治疗前51.087.9448.748.271.187治疗2周50.405.7349.366.040.726治疗4周50.238.2350.276.240.020组别对照组研究组tN3期睡眠比例/%治疗前8.862.229.152.100.560治疗2周12.852.92a15.182.76a3.389治疗4周16.211.96ab18.513.54ab3.287R期睡眠比例/%治疗前27.518.3829.318.720.870治疗2周28.537.0328.146.950.230治疗4周28.218.1227.146.410.599Tab.4Statistical values of the two groups of PSG monitoring results表42组PSG监测结果统计量值统计量值F组间F时间F交互TST13.467193.1397.465SE27.458201.7997.919微觉醒指数5.557269.6977.374SL5.791288.64913.387N1期4.382372.3943.554N2期1.0890.0610.497N3期12.400247.4224.776R期0.0110.1920.668P0.05，P0.01。Tab.5Comparison of serological indicators between the two groups表52组血清学指标比较（g/L，xs）P0.01；CORT：F组间=24.496，F时间=97.938，F交互=5.580；ACTH：F组间=29.395，F时间=192.506，F交互=4.803；a与同组治疗前比较，b与同组治疗2周后比较，P0.05。组别对照组研究组tn3533CORT治疗前414.5151.25394.4455.391.552治疗2周385.2637.16a334.2847.96a4.916治疗4周345.5847.58ab284.5744.72ab5.441ACTH治疗前51.737.6550.397.380.731治疗2周40.535.43a35.385.34a3.941治疗4周35.094.60ab27.445.29ab6.3751229Tianjin Med J,November 2023,Vol.51 No.11佐匹克隆是临床治疗睡眠障碍的常用药物，但长期服用可能出现依赖性，难以达到理想的临床疗效。tDCS为一种低强度、利用恒定微电流调节大脑神经细胞活动的脑刺激技术，可通过刺激大脑皮质，改变神经元膜内外电位差，调节机体睡眠11。睡眠结构紊乱或破碎是慢性失眠患者夜间睡眠的典型特征，患者病情越严重，睡眠结构紊乱程度越高12。本研究应用PSG对治疗前后患者的睡眠结构进行评估，结果显示研究组治疗总有效率高于对照组，治疗2周、4周后，研究组TST、SL、N3期睡眠比例、SE、微觉醒指数和N1期睡眠比例均优于对照组，提示tDCS可提高右佐匹克隆治疗慢性失眠的临床疗效，二者联合应用能更好地改善患者的睡眠结构，提高睡眠质量。分析原因可能是：tDCS可改变神经元静息膜电位，阳极刺激可使静息电位阈值降低，增强神经元兴奋性，阴极刺激可使静息电位阈值升高，抑制神经元兴奋性，从而使大脑功能区网络连通性发生改变，起到治疗作用13；tDCS可降低氨基丁酸、谷氨酸等神经递质浓度，这些物质在机体睡眠-觉醒周期的调节过程中发挥重要作用14。右佐匹克隆可与丘脑网状核、下丘脑外侧等特定区域的氨基丁酸结合，产生睡眠节律，二者联合应用能更好地发挥调控氨基丁酸释放的作用，促进临床症状的改善。顾彬等15应用tDCS治疗卒中后失眠患者，发现患者SE、SL等PSG监测指数均较治疗前显著改善。另有研究显示，使用tDCS刺激后，抑郁症患者的睡眠质量得到明显提升16。本研究中，2组患者治疗后N2期、R期睡眠比例比较差异均无统计学意义。分析原因在于：tDCS刺激可增加波活动，而波是N3期的特征背景波形17，故对患者N2期、R期睡眠比例影响不大。既往研究表明，慢性失眠患者大脑皮层长期处于兴奋状态，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能过度活跃，血清CORT、ACTH等水平偏高18。CORT是HPA轴的末端产物，其水平升高与HPA轴活化密切相关19。ACTH是由垂体释放的多肽物质，可作用于肾上腺皮质，产生HPA轴激活的最终产物糖皮质激素，发挥广泛的促觉醒作用20。本研究中2组患者在治疗2周、4周后，其血清CORT、ACTH水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，提示tDCS联合右佐匹克隆对于降低患者血清CORT、ACTH水平更有效，抑制HPA轴活性，这可能也是tDCS联合右佐匹克隆治疗慢性失眠的相关机制。Brunoni等21研究发现，兴奋性增强的阳极tDCS会导致CORT水平下降，tDCS可能通过阳极tDCS诱导瞬时、极性特异性自上而下的调节效应，抑制HPA轴活性。为进一步明确tDCS联合右佐匹克隆治疗慢性失眠的疗效能否维持一定时间，本研究将患者的随访时间延长至治疗后6个月。结果显示，治疗4周后及治疗后6个月，2组PSQI、PHQ-9和GAD-7评分均低于治疗前，且研究组低于对照组，提示tDCS联合右佐匹克隆不仅提高患者的睡眠质量，还可改善焦虑及抑郁程度，具有远期疗效。一项有关tDCS治疗卒中后失眠的研究发现，tDCS可缓解卒中后失眠患者的焦虑、抑郁情绪15。然而，另有研究认为，右佐匹克隆对慢性失眠患者焦虑、抑郁症状的改善效果有限22。本研究结果则证实，tDCS能更好地缓解患者焦虑、抑郁程度，这也是二者联合应用的优势所在。本研究中，2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义，进一步表明tDCS联合右佐匹克隆方案治疗慢性失眠安全性较高。综上所述，应用tDCS联合右佐匹克隆方案治疗慢性失眠可改善患者睡眠结构，提高睡眠质量，降低焦虑抑郁程度，临床疗效显著，其机制可能与下调患者血清CORT、ACTH水平有关。参考文献1 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