老年Ⅱ_Ⅲ期结肠癌辅助化疗研究进展.pdf

散+防己黄芪汤加减,湿热内盛证使用大柴胡汤+泻心汤加减,气郁血瘀证使用柴胡疏肝散加减,煎汤代茶饮;同时配合中医传统特色治疗,7天住院期间每天给予针刺(主要选取双天枢、双带脉、中脘、下脘、气海、关元、足三里、上巨虚、下巨虚等穴位)、脐灸、腹部火龙罐、经络刷、中药灌肠、中药沐足、耳穴压豆治疗,住院第2天和第7天分别给予任脉、督脉铺姜灸治疗,同时根据患者伴随症状使用推拿、铜砭刮痧、拔罐等治疗。中医综合治疗把中医内服和外治有效“整合”,益气、健脾、温阳、化痰、祛湿、通络方法揉和,多靶点多方位治疗,不仅可以提高减重疗效,缓解患者在减重过程中出现头晕头痛、恶心欲呕、乏力等症状,同时发挥中医“整体观”和“辨证论治”优势,帮助改善了很多肥胖患者失眠、关节疼痛、腰痛、腹胀、月经不调、便秘等病症,大大提高了患者在治疗过程中依从性和体验感。(4)注重健康教育。低碳+轻断食+中医综合疗法治疗过程中不是简单的少吃不吃,在整个治疗过程非常重视患者的健康教育。体重管理管理过程中很多容易出现体重反弹、暴饮暴食、焦虑、情绪低落、失眠等,尤其是体重反弹,非常容易击溃患者自信心,导致减重失败。在7天管理过程中,我们帮助患者建立健康生活理念,帮助患者不仅住院7天减重,更是要帮助其出院后持续减重。首先,建立一支由中医师、营养师、康复师、心理咨询师、护士为主的医护团队,肥胖是一个多系统的慢性疾病,对于患者的管理覆盖了饮食管理、情绪管理、运动管理、药物治疗、护理治疗、康复治疗等方面,医护团队定期要接受肥胖以及相关疾病的知识培训;其次,开展丰富多彩的教学活动,7天住院期间除了固定医护小讲课,还有食物认知、一对一辅导、出院考核等,通过多种形式帮助患者树立正确生活方式,减少减重误区;除此之外,建立团队微信群,出院后继续线上帮助患者在实际生活中如何操作,解疑答惑,避免食物“误区”,指导运动,让患者在实践中学习。(5)注重团队合作。体重管理是个相对漫长过程,团队合作,减重不孤单。低碳+轻断食+中医综合疗法管理慢病体重,7天住院以“营”的形式开展,建立微信群,患者相互结友成伴,互相支持,互相鼓励,互相分享在体重管理过程中体验和减重“好物”,让患者感受到集体力量,舒达情志,给“减重”带来良好的积极效果。4 小 结低碳+轻断食+中医综合疗法干预治疗2型糖尿病合并肥胖,是将饮食和中医治疗有效结合起来“绿色疗法”,弥补了临床传统糖尿病治疗多限于药物治疗的不足,将“五架马车”中饮食治疗和健康教育落实在临床实际,同时推广一种新型实用2型糖尿病饮食治疗模式,帮助早期2型糖尿病合并肥胖症患者减少甚至停止降糖药物使用,持续减轻体重,控制血糖,延缓糖尿病并发症发生,提高患者生活质量。实现“未病先防,既病防变,愈后防复”中医治未病理念,同时减少国家医疗经济负担。参考文献1Y A N G C,W A N G H,Z HA O X,e t a l.C K D i n C h i-n a:e v o l v i n g s p e c t r u m a n d p u b l i c h e a l t h i m p l i c a-t i o n sJAm J K i d n e y D i s,2 0 2 0,7 6(2):2 5 8-2 6 4.2 韩冰.2型糖尿病肥胖患者实施标准化饮食护理的应 用探讨 J.中国标准化,2 0 2 1(1 4):1 4 2-1 4 3.3 刘晓倩,金剑虹,王保法,等.2型糖尿病合并肥胖患者的相关危险因素和中医证素分析J.世界科学技术-中医药现代化,2 0 2 1,2 3(9):3 0 9 5-3 0 9 9.4 郭连娣,张杰.轻断食对超重或肥胖人群的减重及代谢 方 面 的 研 究 进 展 J,现 代 医 药 卫 生,2 0 2 2,3 8(1 8):3 1 6 6-3 1 6 9.5 肖艳新,苑阳阳,吴晓丹等.5:2轻断食对肥胖2型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病患者肝脏脂肪含量影响的研究J,中国糖尿病杂志,2 0 2 2,3 0(9):6 6 2-6 6 5.(收稿日期:2 0 2 3-0 3-1 3 修回日期:2 0 2 3-0 5-0 6)综 述老年I I/I I I期结肠癌辅助化疗研究进展*孙占虎 综述,熊亚立,冉文华 审校(重庆市黔江中心医院 普外科,重庆 4 0 9 0 0 0)摘 要 结肠癌是老年人常见的癌症之一。虽然有明确的证据表明,在I I I期结肠癌患者中使用联合化疗方案对无病生存期和总体生存期有所改善,但关于在I I期结肠癌患者中使用联合化疗是否获益还不太清楚。结肠癌好发于老年人,但关于辅助化疗在老年人中的价值仍有较大的争议。现实临床工作中,与年轻患者相比,许多老年患者可能存在治疗不充分的问题。在这9现代医药卫生2 0 2 3年7月第3 9卷增刊1 J M o d M e d H e a l t h,J u l y 2 0 2 3,V o l.3 9,S u p p l 1*基金项目:重庆市黔江区科学技术委员会医学科研计划项目(黔科计2 0 2 1 0 1 6)。通信作者,E-m a i l 4 2 5 0 5 0 6 6 8q q.c o m。篇综述中,我们将描述老年结肠癌的代表性试验、分析综合老年评估的作用、进一步了解老年结肠癌患者辅助治疗的必要性。关键词 结肠癌;老年人;辅助化疗D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.2 5.0 0 4文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)2 5-0 0 0 9-0 5文献标识码:A 结肠癌是世界上发病率高居前四的肿瘤,每年约有1 1 0万新确诊病例。其中位年龄为6 7岁,使其成为老年患者中第三常见的癌症1。局部进展期结肠癌的最终治疗方法是手术,辅助化疗主要推荐用于存在隐匿性转移灶、具有高风险因素的I I期和I I I期结肠癌2。可选择的治疗方案包括单药氟嘧啶(5-F U或卡培他滨)及由氟嘧啶和奥沙利铂组合的联合化疗(F O L F O X或C A P O X),为期3至6个月的辅助化疗。这些指南是基于I I I期随机对照试验的数据。然而,这些临床试验中的大多数都受到严格的纳入和排除标准的限制,这限制了老年人的参与3。老年人除了与年龄相关的器官功能下降外,更有可能患有其他合并症,使辅助化疗更加复杂。然而,年龄并不是评估功能状态的可靠标志,也不应作为排除患者接受治疗的唯 一 标 准。全 面 的 老 年 评 估(C o m p r e h e n s i v e G e r i a t r i c A s s e s s m e n t C GA)可以更好地全面评估老年人的功能状态,可用来指导化疗的使用3。到目前为止,现实的研究还发现,尽管老年结肠癌术后辅助化疗可能获益,但其接受辅助化疗的可能性仍较小。1 老年结肠癌的特殊性1.1 年龄相关性的器官功能衰退 年龄相关的器官功能衰退包括肝、肾、心血管、中枢神经和造血系统。这会导致生理储备的减弱,这降低了面临压力(如化疗)时的失代偿能力。肝肾功能下降可能使老年患者分别在较长时间内暴露于较高峰值浓度的奥沙利铂和卡培他滨。此外,由于与衰老相关的潜在肌肉丧失,血清肌酐不是评估肾功能的可靠标记物。随着年龄的增长,骨髓储备也会出现类似的恶化,增加化疗后骨髓抑制风险;这可能需调整化疗剂量及时间。1.2 医疗基础条件 7 5岁以上的患者平均有5种基础疾病。这些疾病可能包括贫血、心血管疾病、慢性阻塞性呼吸道疾病、糖尿病、既往癌症和肾脏疾病。C h a r l s o n的共病指数是量化这些合并症的有效工具之一,得分大于2是结直肠癌患者死亡率的增加的独立因素。合并症与辅助化疗的相互作用是相当复杂的。虽然严重并存情况的存在可能会超过辅助化疗的风险,但具有多种控制良好的医疗条件的患者仍有可能从癌症治疗中受益。并存条件的存在也会增加化疗的毒性。例如,在出现肾功能障碍时,卡培他滨会引起严重的副作用。此外,卡培他滨和5-F U可能导致冠状动脉血管痉挛,也可能导致既往心血管疾病患者的心功能进一步恶化。1.3 化疗药物的药代动力学 化疗药物的药代动力学有明显的年龄差异。例如,老年患者的内脏血流、消化酶分泌和肠道动力的恶化可能会影响卡培他滨的吸收。随着年龄的增长,脂肪含量的增加和细胞内水分的减少也会影响药物的分布,导致药物的峰值浓度降低,并导致药物的半衰期延长。此外,肝肾功能下降会影响化疗药物的代谢和排泄。老年人的癌症是由衰老的细胞发展而来的,这些细胞不能凋亡,因此,这些细胞可能对通过凋亡起作用的化疗药物产生耐药性。老年人肿瘤血管生成减少也可能导致向肿瘤细胞输送药物的减少。此外,老年患者脱氢嘧啶脱氢酶水平降低可能导致氟嘧啶清除延迟,从而导致使用卡培他滨或5-F U的不良反应增加5。2 老年患者功能状态的评估2.1 老年人功能状态 老年患者的辅助化疗,仍然存在歧义。“老年人”这个术语仍无明确的定义。根据世界卫生组织的定义,6 5岁以上的患者被定义为老年人。然而,大多数研究使用7 0岁或7 5岁作为分界点。许多临床试验将年龄作为排除标准,这使得7 0岁以上的患者在研究中的代表性不足。年龄不能很好地反映老年患者的生理和功能状态。目前有效的评估量 表 包 括 东 部 合 作 肿 瘤 组P S(E C OG P S)和K a r n o f s k y P S(K P S)。一般来说,E C OG P S大于2分和K P S小于6 0分的患者被认为化疗耐受较差。然而,数据表明,临床医生对功能状态的评估往往低估了老年患者的真实功能状态。2.2 全面的老年患者的评估C GA C GA对老年患者进行多维评估,包括他们的功能状态、认知、营养状态、心理状态、社会经济状况以及患者的用药记录。C GA的目的是选出可能耐受化疗的老年患者,以及筛选出哪些适合化疗的老年人存在化疗相关副反应高风险。有研究已经证明,C GA如何为老年患者的传统E C OG P S补充信息,为癌症术后化疗作出最佳决策,预测化疗的并发症和不良事件,并改善疼痛控制、心理健康和福祉。虽然没有统一的C GA工具,但各种模式已经在不同的情形中实施,这些被实施领域涵盖了评估的核心领域6。最常使用的是自我管理问卷和医务工作者评估。对于哪些老年患者真正受益于详细的C GA,存在争论。为此,还开发了C GA前筛查工具。然而,一项系统回顾得出的结论是,这些工具的敏感性和特异性有限。美国临床肿瘤学会(A S C O)和国际老年肿瘤学会(S I OG)的共识指南建议6 5岁以上的癌症患者常规使用C GA,但在繁忙的临床实践中采用C GA的情况各不相同7。3 老年患者I I期和I I I期结肠癌的临床试验3.1 老年结肠癌患者参与的临床试验 尽管癌症是一种好发于高龄的疾病,但在大多数临床试验中,老01现代医药卫生2 0 2 3年7月第3 9卷增刊1 J M o d M e d H e a l t h,J u l y 2 0 2 3,V o l.3 9,S u p p l 1年患者不具有代表性。6 5岁以上的患者约占结直肠癌患者总数的7 0%,但这一年龄段的患者仅占临床试验参与者的3 0%。许多老年结直肠癌患者被排除在研究之外的主要原因包括:既往或同时接受癌症治疗、存在合并症或药物治疗史,以及病人状态不佳。部分临床医生不太倾向于面向老年人提供临床试验,约三分之一的“合格”老年患者仍然没有被纳入研究试验8。尽管国际社会建议鼓励招募老年患者,并采用基于生理年龄而不是实际年龄的标准,年龄数字上限在目前临床试验中仍然是一个常见的排除因素。3.2 老年人的氟嘧啶化疗 氟嘧啶作为老年人I I I期结肠癌辅助化疗的有效的证据主要来自数据的汇集分析。其中有一项大型荟萃分析,包括来自7个随机的I I I期临床试验的3 3 5 1名I I或I I I期结肠癌患者的信息,评估了5-F U的作用(5个使用亚叶酸钙,2个使用左旋咪唑),根据年龄(小于或=5 0岁、5 1岁至6 0岁、6 1岁至7 0岁和大于7 0岁)将患者分为四组。辅助治疗可改善O S(HR=0.7 6;9 5%C I:0.6 80.8 5,P0.0 0 1),延长 复发时间(HR=0.6 8;9 5%C I:0.60.7 6;P0.0 0 1),改善5年O S(6 4%比7 1%)。有5 0 6名年龄超过7 0岁的患者,年龄和治疗效果之间没有明显的影响作用。此外,四个年龄组的不良事件发生率相似,只是7 0岁以上的患者白细胞减少发生率较高。虽然这项分析表明,与年轻患者相比,老年患者化疗的同样获益,但由于只代表了符合严格的临床试验纳入标准的健康老年患者,研究结果受到限制。一项来自国家癌症研究所的研究:流行病学和最终结果(S E E R)计划和医疗保险的6 5岁以上被诊断为I I I期结肠癌的患者的数据。在纳入该分析的4 7 3 8名患者中,5 2%接受了辅助化疗,而使用5-F U治疗的死亡率相对降低了3 4%(HR=0.6 6;9 5%C I:0.6 00.7 3)。在随 后 发 表 的 使 用 同 一 数 据 库 的 研 究 中,5 1%(7 1 8 2名中的3 6 7 2名)年龄超过6 5岁的患者在手术后6个月内接受了基于5 F U的辅助化疗。在这项研究中,将患者分为五个年龄组(6 66 9岁、7 07 4岁、7 57 9岁、8 08 4岁和大于8 5岁),以分析年龄增加的影响。虽然所有年龄组的患者都从辅助化疗中受益,但其程度在所有年龄段并不一致,7 07 4岁的患者存活率约1 4%,而8 0-8 4岁的患者存活率则约8%。另一项研究分析了8 5 9 3 4名所有I I I期结肠癌患者辅助化疗的使用和疗效,得出的结论是,在8 0岁以上的患者中,辅助化疗同样获益。但也有研究表明三分之一的老年患者过早停止了辅助化疗,分析认为除了高龄外,与提前终止化疗相关的其他因素还包括身体虚弱、治疗并发症以及缺乏社会和心理支持等。3.3 老年人联合奥沙利铂方案化疗 老年结肠癌术后辅助 治 疗 中 加 入 奥 沙 利 铂 是 否 获 益 存 在 争 议。MO S A I C和N S A B P C-0 7研究中的老年人代表性不足。MO S A I C试验排除了7 5岁以上的患者,只 有1 4%(2 2 4 6名患者中的3 1 5名)年龄在7 0岁至7 5岁之间,因此亚组分析不能充分说明F O L F O X优 于5 F U/亚叶酸钙。D F S和O S的相对 危险度分别 为0.9 3(9 5%C I:0.6 41.3 5)和1.1 0(9 5%C I:0.7 31.6 5)。虽然N S A B P C-0 7研究没有对注册施加年龄上限,但只有1 4%的参与者年龄超过7 0岁。与M o-s a i c的亚组分析相似,在7 0岁以上的患者中,加入奥沙利铂没有观察到D F S和O S优势。此外,结肠癌辅助化疗的终点(A C C E NT)组分析了来自7个随机试验的1 4 5 2 8名患者的汇集数据。在这些患者中,有2 5 7 5名患者年龄超过7 0岁。虽然联合化疗有3年的D F S益处,但在老年患者中没有看到O S增加的益处。同样,O n t a r i o 癌症治疗中心发表的一项系统综述得出结论,奥沙利铂对7 0岁以上的患者几乎没有额外好处9。但是相反,NO 1 6 9 6 8试验随机选择了1 8 8 6名I I I期结肠癌患者服用C A P O X或5-F U/亚叶酸钙。有一项预先计划的亚组分析显示,在年轻患者和老年患者中都有类似程度的益处1 0。此外,一项对四项临床试验的综合分析评估了奥沙利铂在7 0岁以上患者中的作用。这项特殊的分析排除了马赛克研究,因为无法获得患者水平的数据,以及N S A B P C-0 7研究,因为它使用的是过时的方案。来自随机试验的4 8 1 9名患者接受了检查,其中9 0 4名患者年龄超过7 0岁。结果表明,加入奥沙利铂改善了年轻和老年患者的无病生存 时 间 和 生 存 时 间,尽 管 生 存 收 益 略 有 下 降(D F S小于7 0岁:HR=0.6 8;9 5%C I:0.6 10.7 6;P0.0 0 0 1;大于7 0岁:HR=0.7 7;9 5%C I:0.6 20.9 5;P=0.0 1 4)。随着越来越多的患者被认为是“老年”,现实世界证据的重要性及其对随机试验的补充能力正日益被认识到1 1。然而,与临床试验数据相似,分析奥沙利铂在老年患者中的结果的真实证据研究的结果是相互矛盾的。这项对6 5岁以上患者进行的最大规模的现实世界研究包括S E E R/M e d i c a r e数据库中的3 1 9 9 0名I I/I I I期结肠癌患者,并按年龄分组,每隔5年进行一次1 1。总体而言,辅助化疗的使用率逐渐下降,从6 6-6 9岁的5 7%到9 0岁以上的1%不等。虽然在所有小于9 0岁的患者中都能看到辅助化疗的好处,但那些I I期疾病的患者使用辅助化疗会增加死亡率。值得注意的是,S E E R/M e d i c a r e不包括I I期结肠癌高危特征的数据,因此应谨慎解读这一发现。同样,作者没有进行基于化疗类型的分析,因为在识别特定的化疗药物方面敏感度很低。在与S E-E R/M e d i c a r e数据库相联系的其他研究中,奥沙利铂治疗I I I期结肠癌显示出7 07 4岁年龄组的O S受益。然而,在7 5岁以上的患者中,奥沙利铂没有显著的增量收益。虽然关于联合化疗对老年人的影响没有明确的11现代医药卫生2 0 2 3年7月第3 9卷增刊1 J M o d M e d H e a l t h,J u l y 2 0 2 3,V o l.3 9,S u p p l 1共识,但其安全数据还是比较可靠的,因为其急诊就诊、住院和早期死亡没有增加。在7 5岁以上的患者中,接受F O L F O X治疗的患者发生化疗引起的恶心和呕吐的几率和中性粒细胞减少症均高于单用5 F U的患者。然而,腹泻、脱水、感染或急性冠状动脉事件的发生率没有差异。3.4 老年患者的I I期结肠癌 辅助化疗对于术后的I I期结肠癌是否获益仍存在争议,大多数指南建议只考虑对具有高风险特征的患者进行辅助化疗。此外,老年I I期结肠癌患者的数据很少,目前的大多数治疗建议都是从年轻患者的治疗建议推断出来的。S E-E R/M e d i c a r e数据库的一项研究确定了2 4 8 4 7名年龄超过6 5岁的I I期结肠癌患者,其中7 5%至少有一个高风险特征,其中2 0%接受了辅助化疗。治疗和未治疗患者的5年O S无差异。这就提出了辅助化疗对老年I I期结肠癌患者的益处的问题。S I OG关于老年人I I期结肠癌治疗的建议承认在这种临床情况下数据有限。然而,高龄本身不应成为对具有高危特征的I I期结肠癌患者辅助化疗的唯一排除标准。需考虑复发风险及患者个人意愿以及全面老年评估。3.5 老年I I结肠癌术后复发风险 虽然已经证实I I I期结肠癌患者可从术后辅助化疗中获益,但I I期疾病的D F S和O S益处较小,故术后化疗有必要根据临床病理因素将患者分为低风险组和高风险组。通畅高危因素包括:肠梗阻、穿孔,低分化组织学,T 4,淋巴结检出少于1 2枚,神经周围、血管或淋巴侵犯,以及明确切缘阳性或不确定的阳性边缘。微卫星不稳定性(M S I)在I I期结肠癌辅助化疗决策中起着重要作用;然而,数据表明,在M S I高的肿瘤中,对单一氟嘧啶类药物产生治疗耐药性的风险很高。虽然奥沙利铂在I I期结肠癌患者中的额外益处尚未得到证实,但根据MO S A I C 试验的一项小型探索性分析,这可能会克服M S I高状态患者的氟嘧啶耐药性。错配修复蛋白(DMMR)的表达缺陷可导致微卫星不稳定性(M S I),这可用于评估复发风险和氟嘧啶类药物效果。d MMR多见于右半结肠癌,右侧的肿瘤在老年人中更常见,特别是在老年妇女中。在一大系列日本患者中,右侧肿瘤的比例随着年龄的增长而增加,从6 5岁以下的不到3 0%增加到8 5岁以上的近5 0%。一些研究表明M S I肿瘤与复发风险较小相关,此类患者对氟嘧啶类药物的反应较差。由于M S I肿瘤比较少见,约占新确诊病例的1 5%,但在8 5岁以上的患者中高达3 5%,说明老年患者肿瘤复发风险较年轻患者低,化疗效果可能获益不大,这表明高龄I I期、M S I患者可不考虑辅助化疗。4 结 论 在I I期和I I I期结肠癌辅助化疗的临床试验中,老年患者的代表性不足,这导致我们对辅助化疗益处的真正理解存在差异。在老年I I期结肠癌患者中,辅助化疗疗效的数据有限,即使是那些具有高风险特征的患者也是如此。单药氟嘧啶似乎在老年患者与年轻患者获益无明显差异。I I I期结肠癌辅助化疗研究中,由于大多数分析是回顾性(探索性的)研究或者无法得出明确的结论,故在氟嘧啶类药物中加入奥沙利铂的增效价值仍存在争议。同样,来自真实世界证据的可用数据也受到固有的选择偏见和指示的混淆的限制。然而,是否可使用新的统计方法避免这种混淆和偏见,得到更多证据来揭示那些不太可能通过前瞻性临床研究解决的争议。随着我们的发展,制订老年人的C GA可能是选择合适的老年患者进行辅助化疗的一种更有用和更可靠的方法。因为实际年龄并不能很好地反映真实的功能状态,不应作为辅助化疗治决策的独立因素,它可能无意中剥夺了老年患者辅助化疗的潜在收益。参考文献1S E E R.C a n c e r o f t h e C o l o n a n d R e c t u m-C a n c e r S t a t F a c t s I n t e r n e t.a c c e s s e d 1 4 F e b r u a r y 2 0 2 0.2C o s t a s-C h a v a r r i A,N a n d a k u m a r G,T e m i n S,e t a l.T r e a t m e n t o f P a t i e n t s W i t h E a r l y-S t a g e C o l o r e c t a l C a n c e r:A S C O R e s o u r c e-S t r a t i f i e d G u i d e l i n e.J G l o b O n c o l,2 0 1 9,5:1-1 9.3N a t i o n a l C o m p r e h e n s i v e C a n c e r N e t w o r k.C o-l o n C a n c e r(V e r s i o n 1.2 0 2 0).a c c e s s e d 1 4 F e b r u a r y 2 0 2 0.4K h o z i n S,B l u m e n t h a l GM,P a z d u r R.R e a l-w o r l d D a t a f o r C l i n i c a l E v i d e n c e G e n e r a t i o n i n O n c o l o g yJ.J N a t l C a n c e r I n s t 2 0 1 7,1 0 9PM I D:2 9 0 5 9 4 3 9 D O I:1 0.1 0 9 3/j n c i/d j x 1 8 75E s t a p T.C a n c e r i n t h e E l d e r l y:C h a l l e n g e s a n d B a r r i e r sJ.A s i a P a c J O n c o l N u r s,2 0 1 8,5:4 0-4 2.6R u b e n s t e i n L Z.E v o l v i n g m o d e l s o f c o m p r e h e n-s i v e g e r i a t r i c a s s e s s m e n tJ.J Am M e d D i r A s-s o c,2 0 1 5,1 6:4 4 6-4 4 7.7M o h i l e S G,D a l e W,S o m e r f i e l d MR,H u r r i a A.P r a c t i c a l A s s e s s m e n t a n d M a n a g e m e n t o f V u l-n e r a b i l i t i e s i n O l d e r P a t i e n t s R e c e i v i n g C h e m o-t h e r a p y:A S C O G u i d e l i n e f o r G e r i a t r i c O n c o l o-g y S u mm a r yJ.J O n c o l P r a c t,2 0 1 8,1 4:4 4 2-4 4 6.8C a n o u -P o i t r i n e F,L i v r e A,D a y d e F,e t a l.I n-c l u s i o n o f O l d e r P a t i e n t s w i t h C a n c e r i n C l i n i c a l T r i a l s:T h e S AG E P r o s p e c t i v e M u l t i c e n t e r C o-h o r t S u r v e yJ.O n c o l o g i s t,2 0 1 9,2 4:e 1 3 5 1-e 1 3 5 9.9M e y e r s BM,C o s b y R,Q u e r e s h y F,e t a l.A d j u-21现代医药卫生2 0 2 3年7月第3 9卷增刊1 J M o d M e d H e a l t h,J u l y 2 0 2 3,V o l.3 9,S u p p l 1v a n t C h e m o t h e r a p y f o r S t a g e I I a n d I I I C o l o n C a n c e r F o l l o w i n g C o m p l e t e R e s e c t i o n:A C a n c e r C a r e O n t a r i o S y s t e m a t i c R e v i e wJ.C l i n O n c o l(R C o l l R a d i o l),2 0 1 7,2 9:4 5 9-4 6 5.1 0B a t r a A,C h e u n g WY.R o l e o f r e a l-w o r l d e v i-d e n c e i n i n f o r m i n g c a n c e r c a r e:l e s s o n s f r o m c o l o r e c t a l c a n c e rJ.C u r r O n c o l,2 0 1 9,2 6:S 5 3-S 5 6.1 1G r e e n S L,D a w e D E,N u g e n t Z,e t a l.T h e u s e o f c h e m o t h e r a p y i n o l d e r p a t i e n t s w i t h s t a g e I I a n d I I I c o l o n c a n c e r:V a r i a t i o n b y a g e a n d e r a o f d i a g n o s i sJ.J G e r i a t r O n c o l,2 0 1 9,1 0:1 3 2-1 3 7.(收稿日期:2 0 2 2-1 0-2 0 修回日期:2 0 2 3-0 2-2 6)综 述趋化因子在儿童感染性肺部疾病中的作用研究进展*朱江伟,那 利,李树军(黄河三门峡医院,河南 三门峡 4 7 2 0 0 0)摘 要 肺部感染在儿童中有较高发病率,病原多为细菌、病毒、支原体、真菌等,发病机制复杂,研究发现除病原直接损伤外,机体免疫反应广泛参与其中。趋化因子及趋化因子受体参与免疫反应,在感染性肺部疾病中作用日益受到关注,我们总结趋化因子在儿童感染性肺部疾病中的作用最新研究进展,有助于了解感染性肺部疾病免疫机制,为临床治疗方案提供思路。关键词 趋化因子;免疫反应;肺部感染;儿童D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.2 5.0 0 5文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)2 5-0 0 1 3-0 3文献标识码:A 感染性肺部疾病在我国儿童是常见疾病,病原多为细菌、病毒、支原体、真菌等,发病机制复杂,致病机理文献都集中在微生物研究上,比如特定耐药基因、毒力因子等,不同病原感染其发病机制不完全相同,不同宿主对同一病原体反应也不同。人体抵御病原体第一道防线是先天免疫系统。通过模式识别受体识别入侵病原体会导致促炎细胞因子和趋化因子产生,募集和激活效应免疫细胞。先天免疫反应非特异性炎症性质导致对宿主有害免疫病理损伤。比如研究显示C OV I D-1 9 患者肺外损伤的发病机制可能是多因素的,C OV I D-1 9 的肺外器官损伤可能是由 S A R S-C o V-2 侵袭、内皮细胞损伤或继发于过度的局部和全身炎症反应介导的损伤1;肺炎支原体发病机制中免疫损伤机制越来越受到关注。研究显示病原体引起直接损伤及宿主免疫应答为肺部感染性疾病主要发病机制。1 趋化因子参与免疫反应趋化因子是一大类小细胞因子,分子量通常为7至1 5 k D a;截至目前,已发现超5 0种趋化因子,根据其氨基端(N端)半胱氨酸的排列方式不同,可分为C X C、C X 3 C、C C和X C四个家族;根据功能不同,可分为促炎趋化因子(C C L 1-5 和 C X C L 1-1 1)和体内平衡 趋 化 因 子(C C L 2 7、C X C L 1 2、C C L 2 1、C X C L 1 3、C C L 2 5、C C L 1 9、C C L 1 3等);根据趋化作用的细胞类型不同,可定向趋化相应的反应细胞至作用部位,参与免疫反应;趋化因子受体是在白细胞表面发现含有7个跨膜结构域G蛋白偶联受体(G P C R),目前发现人体中有2 0多种趋化因子受体,一种趋化因子可以和多种趋化因子受体结合,一种趋化因子受体也可以结合多种趋化因子,相互作用构成复杂趋化因子调控网络;趋化因子及其受体能特异性控制免疫细胞迁移和驻留。趋化因子在免疫系统的发育和稳态中发挥核心作用,参与所有保护性或破坏性免疫和炎症反应2。2 趋化因子与肺部感染关系2.1 趋化因子相关的基础实验研究:目前动物实验多以小鼠作为研究对象,病原大部分为病毒、细菌、非典型病原体。Q i a o S等研究发现鼠衣原体(C m)感染肺部可以上调中性粒细胞相关趋化因子如角质形成细胞趋化因子(K C)、M I P-2和I L-6。阻断内源性I L-1 7 A,上调的M I P-2和I L-6 减少,导致肺中性粒细胞募集减少;研究表明,I L-1 7 A通过影响趋化因子和粘附分子表达来减少衣原体感染鼠肺部早期中性粒细胞的聚集。J a n e s c h P等通过测定年轻成年小鼠及老年小鼠肺细胞因子和趋化因子基础水平,然后诱导小鼠肺炎球菌肺炎感染,通过测定I F N-、M I G(C X-C L 9)、MC P-1(C C L 2)、I P-1 0(C X C L 1 0)、T A R C(C C L 1 7)和MD C(C C L 2 2)等,发现衰老增加对肺炎链球菌肺炎易感性。年轻小鼠肺部细菌负荷与细胞因子或趋化因子水平之间相关性表明,适当控制炎症31现代医药卫生2 0 2 3年7月第3 9卷增刊1 J M o d M e d H e a l t h,J u l y 2 0 2 3,V o l.3 9,S u p p l 1*基金项目:三门峡市科技攻关项目(2 0 2 2 0 0 2 0 8 8)。通信作者,E-m a i l:r u o l i n 2 2 2 31 2 6.c o m。