聚焦新型冠状病毒感染后遗症的康复.pdf

专题论坛中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年6 月第30 卷第3期ChinJTCMWMCritCare，Ju n e2023,Vol.30,No.3257聚焦新型冠状病毒感染后遗症的康复白晶晶，1,2王洪亮1哈尔滨医科大学附属第二医院重症医学科，未来医学实验室，黑龙江哈尔滨150086通信作者：王洪亮，Email：i c u w a n g h o n g l i a n g 16 3.c o m【摘要】除随着新型冠状病毒感染（COVID-19）患者人群的不断增加，COVID-19后遗症患者康复的评估、管理及预后也引起了全社会的广泛关注。COVID-19造成的呼吸、循环、神经系统等后遗症，严重影响患者的日常生活和工作。现通过总结COVID-19患者后遗症的康复建议，希望能建立完善的多学科康复模式，进而提高COVID-19后遗症患者康复治疗的有效性。【关键词】新型冠状病毒感染；新型冠状病毒感染后遗症；康复基金项目：科技部重大专项（2 0 2 1YFC2501800）；黑龙江省自然科学基金（JQ2021H002）D0I:10.3969/j.issn.1008-9691.2023.03.001Focus on sequelae coronavirus disese 2019 rehabilitationBai Jingjingl,Wang HongliangDepartment of Critical Care Medicine,Future Medical Laboratory,the Second Affliated Hospital of Harbin MedicalUniversity,Harbin 150086,Heilongjiang,ChinaCAbstract With the continuous expansion of patients with the coronavirus disease 2019(COVID-19),theassessment,management,and prognosis of rehabilitation of patients with sequelae of COVID-19 have also attractedextensive attention from the whole society.COVID-19 can cause sequelae of respiratory,circulatory,nervous,andother systems,seriously affecting peoples daily life and work.Then,we hope to establish a sound multidisciplinaryrehabilitation model by summarizing the rehabilitation suggestions for sequelae of COVID-19,in order to improve theeffectiveness of rehabilitation treatment for patients with sequelae of COVID-19.Key wordsCoronavirus disease 2019;Sequelae of coronavirus disease 2019;RehabilitationFund program:The National Key Research and Development Program of China(2021YFC2501800);NaturalScience Foundation of Heilongjiang Province of China(JQ2021H002)D0I:10.3969/j.issn.1008-9691.2023.03.001新型冠状病毒感染（coronavirusdisease2019，COVID-19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2，以下简称新冠病毒）通过呼吸道传播，并累积全身多个系统的急性呼吸道传染病。COVID-19患者在急性期过后可能会出现COVID-19长期症状，即COVID-19后遗症，也称为COVID-19急性后遗症(post acute sequelae of COVID-19,PASC),简称新冠后遗症，世界卫生组织（WorldHealthOrganization，W H O)将其定义为COVID-19后3个月仍存在症状，至少持续2 个月，并且无法用其他诊断解释1。一项涉及50 项研究的荟萃分析显示，新冠后遗症全球总患病率高达43%【9 5%可信区间（9 5%confidence interval,95%CI）为0.39 0.46 ,，其中住院和非住院患者的患病率分别为54%（9 5%CI为0.440.63)和34%(9 5%CI为0.2 5 0.46)2 。新冠后遗症涉及2 0 0 多种不同症状，常见的有疲劳、认知功能障碍、嗅觉和味觉丧失、呼吸困难、咳嗽、焦虑、抑郁等 3。不同患者可患至少两种甚至十数种症状，极大影响了人们的生理、心理健康。也有研究表明，新冠后遗症还可导致全因死亡风险显著增加 4。现认为新冠后遗症有其独特的病理生理机制。一项纳入9 8 篇文献的新冠后遗症病理生理机制的系统评价表明，新冠后遗症与免疫失调、内皮功能障碍、隐匿性病毒感染以及凝血系统激活有关 5。现有研究显示，新冠后遗症是一个高度异质性的疾病，涉及全身各个系统，症状严重程度不一，且缺乏特异性。因此，新冠后遗症至今尚未形成系统、完善的诊疗方案。1新冠后遗症的康复建议1.1呼吸系统一一肺康复：COVID-19是一个主要累及呼吸系统的传染性疾病，因此持续呼吸困难症状在出院后患者中最为常见 6 。2 5%6 3%的患者在急性COVID-19后4个月观察到慢性肺损伤 7-8 1。COVID-19后6 个月，最常见的肺功能测试异常为中国中西医结合急救杂志2 0 2 3 年6 月第3 0 卷第3 期月ChinJTCMWMCritCare,June2023,Vol.30,No.3258限制性通气功能障碍和一氧化碳弥散量（diffusingcapacity for carbon monoxide,DLCO)降 低 9 。WHO推荐COVID-19呼吸系统后遗症患者应参与肺部康复（pulmonaryrehabilitation，PR）计划。PR理念包括（但不限于）利用多学科方法防治、个性化的呼吸功能训练、日常生活训练以及心理治愈等，可以支持患者肺部功能的恢复 10 。一项纳入8项随机对照试验，涉及449 例受试者的系统评价以及荟萃分析表明：PR计划在改善新冠后遗症患者呼吸困难、运动能力、肺功能和疲劳方面有明显益处，且无不良事件发生 。因此，PR被认为是有效和安全的。研究表明，PR计划还可以通过远程医疗使患者受益 12 。然而，新冠后遗症的异质性也表明需要实施个性化的PR计划 13。理想情况下PR计划应结合呼吸肌训练（inspiratorymuscletraining，IM T）咳嗽运动、膈肌训练、拉伸运动和家庭锻炼，并评估呼吸功能、运动耐力、生活质量和心理健康 14。由欧洲呼吸学会/美国胸科学会(European Respiratory Society/American ThoracicSociety，ER S/A T S）共同成立的国际工作组建议，PR计划应至少持续6 8 周 15。PR计划中家庭康复训练至关重要，通过远程指导的IMT可以改善呼吸困难等症状。IMT是通过在吸气过程中施加阻力，有针对性地加强吸气肌力量的一种IMT方式。IMT常用于重症监护病房（i n t e n s i v e c a r e u n i t，ICU）中呼吸机依赖和长期慢性肺部疾病患者的PR训练中。一项随机对照试验招募了2 18 例COVID-19后存在呼吸困难的患者进行分组，最终148 例患者完成了测试（实施IMT组111例，对照组37 例）,结果表明，经4周IMT后呼吸困难症状、吸气肌力量和心脏功能均得到明显改善 16 。与另一项纳入154例患者的随机对照试验的结果相近 17 ,提示IMT是一种有效的COVID-19后家庭PR策略。肺纤维化（pulmonaryfibrosis，PF）是COVID-19潜在的严重后遗症，表现为肺弥散功能障碍。肺纤维化取决于COVID-19的初始严重程度，一项随访研究显示，COVID-19期间呼吸衰竭的严重程度与感染后1年的肺功能损害程度和生活质量有关 18 。PF与病毒引起的直接损伤、促纤维化途径的激活、过度炎症反应及机械损伤有关 19 。PF不是一种全新的疾病，严重呼吸道感染和呼吸窘迫综合征患者常常面临着PF的结局。一些现有的已获批准的药物可能有助于改善COVID-19导致的肺纤维化后遗症，即抗纤溶药物，如尼达尼布和吡非尼酮 2 0-2 。此外一些研究表明，一种金属离子螯合剂Treamid可能是有效的抗纤维化药物 2 3-2 4。在一项纳入6 7 例患者【COVID-19感染后发生PF改变、肺功能下降（用力肺活量（forcedvitalcapacity，FVC）和（或）DLCO低于8 0%预计值】的2 期、随机、双盲、安慰剂对照试验中，6 0 例患者被随机分为Treamid组（n=2 9）和安慰剂组（n=31),接受持续4周的口服Treamid50mg/d的治疗，结果表明，Tremid组患者肺功能明显改善【2 41.2循环系统一心脏康复：心血管症状是COVID-19常见且严重的后遗症。一项国际在线调查研究显示，37 6 2 例患者在感染后7 个月，多达6 8%的患者出现胸痛（13%）、心悸（8 6%）晕厥（7%）、体位性心动过速综合征(31%)等症状 2 5。COVID-19后持续心脏损伤的机制尚未完全揭示，可能与急性感染后心脏中持续存在的病毒引起的慢性炎症反应以及分子模拟引起的自身免疫反应有关 2 6 。目前认为一种合理的管理方法为筛查高危人群(COVID-19急性期心脏检查异常及康复后新发的心血管症状患者并进行随访，有危及生命的并发症发生时应迅速转诊接受专科治疗。在排除心血管和其他器官病变后，管理往往在很大程度上是支持性的。研究表明，肥胖与新冠后遗症症状持续时间延长有关 2 7 。从长远来看，通过科学合理的方式减轻体质量的措施可能是有益的 2 8 。有心动过速、心悸等症状的患者，可以适当使用受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、伊伐布雷定等进行治疗。对没有缺血证据的胸痛患者，可考虑各种经验性治疗。其他药物，如抗凝剂、免疫调节剂的使用尚缺乏有力证据。1.3神经系统-一一认知康复：无论疾病的严重程度如何，COVID-19患者在整个病程中都可能表现出众多的神经症状和体征。一项涉及19 项研究，共11324例患者的系统评价显示，COVID-19后神经系统相关后遗症的总体患病率为疲劳（37%）脑雾（32%）、记忆力减退（2 7%）、注意力障碍（2 2%）、肌痛（18%）嗅觉丧失（12%）味觉障碍（11%）和头痛（10%)2 9 。神经系统后遗症的病因是多样的，与病毒的嗜神经性、脑组织中的微栓子、血脑屏障功能障碍、神经炎症导致的凝血功能异常以及与住院相关因素（机械通气和镇静剂等药物的使用）有关。中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年6 月第30 卷第3期ChinJTCMWMCritCare，Ju n e2023,Vol.30,No.3259另外脑雾对患者日常生活的影响是不可忽视的。脑雾是一个通用术语，表现为认知障碍（注意力不集中、失语、健忘等），同时可能伴有疲劳、缺乏动力和睡眠障碍等。脑雾会影响人的思考或集中注意力的能力，与女性、感染时的呼吸状态和疾病的严重程度（入住ICU)3个因素显著相关 30 。神经认知康复计划是一个多学科计划（包括理疗师、神经心理学家和言语语言病理学家），可以帮助发生脑雾的患者进行康复。该计划强调了评估的重要性，准确评估可以更好地了解新冠后遗症的症状和体征及潜在的病理生理学机制，制定安全、有效的干预措施，并满足这一不断增长患者群体的日常需求。此外神经认知康复应侧重于制定多学科门诊计划，以改善患者功能结局并促进康复。研究表明，基于耐力和平衡训练的康复计划改善了患者的认知能力 31。目前尚无药物被批准用于脑雾的治疗。研究表明，一种天然的类黄酮物质木犀草素可能对缓解脑雾有益 32 ,但需要临床试验证明。棕榈酰乙醇酰胺可以通过减轻炎症因子风暴来改善神经系统相关症状，但仍需更多的证据支持 33。在新技术领域方面，Thams等34 详细阐述了一项关于在COVID-19后联合使用经颅直流电刺激与认知训练的创新方案，旨在评估该方案对于COVID-19后主观或客观认知障碍患者认知表现、生活质量和心理健康状况的影响，但研究结果尚未发表。英国国家卫生和临床技术优化研究所制订的指南 35 推荐，可以用认知行为疗法和分级运动疗法管理新冠后遗症常见症状一一疲劳。但一些研究结果显示，该疗法不能有效缓解疲劳且发生不良事件的概率较高，安全性有待进一步观察136-37 。因此，需要更多临床试验证明是否应该使用此疗法来改善疲劳症状。此外，高压氧治疗被认为可以改善慢性疲劳综合征患者的症状和生活质量。一项小型回顾性队列研究显示，高压氧治疗在缓解新冠后遗症方面有很好的效果 38 。基于此，Kjellberg等 39 开展了一项随机、安慰剂对照、双盲的期临床试验，观察高压氧治疗对COVID-19后生活质量下降疲劳患者的有效性。结果该试验经安全检查委员会评估具有良好的安全性，但该试验的中期安全性报告显示，在高压氧治疗期间观察到了较多不良事件的发生 40 。该试验最终结果尚未发布，但提示高压氧治疗可能存在较大风险。1.4心理康复：新冠后遗症对人的精神心理方面也有一定的影响。COVID-19导致的创伤后应激障碍、重度抑郁和焦虑的发病率明显高于平均水平 41。这与病毒造成的免疫调节紊乱有关；同时社会性因素（如女性、社会孤立人群等）也在影响着这些康复后患者的心理健康。有研究表明，部分COVID-19患者会有自杀倾向 42 ,在COVID-19后的1年内有2 7.6%的患者需要服用精神类药物缓解心理问题 43。所以，心理健康的评估至关重要，对有心理问题的患者采取积极的干预以促进康复。1.5其他：预防COVID-19最有效的方法是接种疫苗。一项通过调查问卷进行的观察性研究提示，接种疫苗有缓解新冠后遗症症状的可能性 4,但需要随机对照试验进行验证。有学者认为，加速病毒清除和减弱慢性炎症反应可以解释接种疫苗后症状减轻的原因 45。在对COVID-19后康复患者的观察中看到，使用大量类固醇治疗COVID-19可引起长期脂质代谢紊乱，这些均与新冠后遗症的发生密切相关【46 。提示COVID-19治疗期间的用药需谨慎。而因为药物作用导致的新冠后遗症的治疗有待进一步研究。抗组胺药可能是COVID-19的一种治疗药物。一项体外研究表明，组胺-1拮抗剂可能能够通过抑制新冠病毒进入表达血管紧张素转换酶受体2（新冠病毒攻击人体组织细胞的主要受体）的细胞来降低感染率 47 。系统评价和分子研究也表明，抗组胺药是治疗COVID-19的可行候选药物 48-49 。但是否有治疗新冠后遗症的潜力还有待进一步研究。WHO在世界卫生组织中医药救治新冠肺炎专家评估会报告中肯定了中医药在COVID-19治疗中的疗效。一项涉及42 6 4例COVID-19患者的临床特征及预后转归分析显示，接受单纯中医药或中西医结合治疗可显著缩短住院时间 50 。同样中医药在新冠后遗症患者的康复中也有一定的积极作用，包括缓解疲劳、促进肺康复、改善PF程度等方面 51-53从现有研究来看，目前尚缺乏完善的治疗新冠后遗症的有力证据。许多较新的治疗方案仍未得到充分探索，包括用于治疗疲劳、认知功能下降和呼吸困难的各种康复计划，针对认知障碍的治疗（如经颅电刺激）代谢调节剂（如烟根）免疫调节疗法（如类固醇、托珠单抗、阿托伐他汀、秋水仙碱等）和抗PF治疗【如氙代标记的吡非尼酮同位素(LYT-100,Deupirfenidone)等 。中国中西医结合救杂志2 0 2 3年6 月第30 卷第3期ChinJTCMWMCritCare，Ju n e2023,Vol.30,No.32602新冠后遗症是需要多学科参与的康复治疗重症监护后综合征（post-intensive care syndrome，PICS）与新冠后遗症有明显的相似症状，如呼吸困难、认知功能障碍、慢性疼痛、疲劳、抑郁、睡眠紊乱、运动功能障碍等。PICS与新冠后遗症重叠的症状和同样的多学科护理需求为新冠后遗症的管理提供了思路和经验 54。欧美地区已经建立了多所专门的新冠后遗症诊所，由理疗师、康复心理学家、物理治疗师、职业治疗师、言语-语言病理学家以及药师组成，可以为新冠后遗症患者提供多维度的康复模式 55。新冠后遗症患者可以接受系统的诊断及规范的康复治疗，以最快的速度恢复到日常生活与工作当中3总结新冠后遗症已经在全球很大范围开始对社会表现出影响，应该引起广泛的关注和重视。而由于其复杂的致病机制、多种多样的临床表现为诊断和治疗带来了极大的困难。现阶段在经验性治疗并探索新冠后遗症治疗的基础上，推进科学、严谨的临床试验是优先事项。对新冠后遗症康复人群进行更加全面、密切的随访工作，提供有效的康复治疗是今后一段时间医疗工作中的重点。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献 1 Soriano JB,Murthy S,Marshall JC,et al.A clinical case definitionof post COVID-19 condition by a Delphi consensus J.LancetInfect Dis,2022,22(4):e102-e107.D01:10.1016/S1473-3099(21)00703-9.2 Chen C,Haupert SR,Zimmermann L,et al.Global prevalenceof 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