老年人用药风险管理原则和措施.pdf

中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.91031DOI:10.19803/j.1672-8629.20220585 中图分类号：R994.11文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2023）09-1031-04基金项目：中央高水平医院临床科研业务费（BJ-2022-173）；国家重点研发计划（2020YFC2009001）。作者简介：朱愿超，女，硕士，副主任药师，老年药学及抗感染药物治疗。*通信作者：胡欣，男，主任药师，医院药学与老年安全用药。E-mail:2015 年底，我国 65 岁以上老年人口已达 1.44 亿，占全国人口的 10.46%1。2020 年第七次全国人口普查结果显示，65 岁及以上人口为1.91亿，占全国人口的 13.50%2。到 2050 年，我国老年人口将达到4 亿3。随着我国老龄化形势严峻，老年人的健康与疾病问题也得到全社会重视。老年人生理机能减退、组织器官衰老，同时多病共患的现象普遍存在。全球 65 岁以上老年人，共病率为 40%56%4。中国老年疾病临床多中心报告指出，我国老年住院患者快速增加，多病共患尤为突出，人均患病 4.68 种，共病比例达 91.36%，其中肿瘤、高血压、缺血性心脏病、糖尿病、脑血管疾病位居前 5 位5-6。对于多病共患的老年人，常需要药物联合使用进行治疗，使得不合理用药发生率提高。鉴于药师自身的知识背景和职业敏感性，会更加关注药品不良反应/不良事件（ADR/ADE）的防范。可以通过医嘱重整、审核治疗方案、老年人用药风险管理原则和措施朱愿超，张亚同，胡欣*（北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室，北京医院，北京 100730）摘要：目的探讨老年人用药风险的原因，并提出风险管理原则和措施。方法从药动学特点、药效学特点、多重用药、用药依从性4个方面分析老年人用药风险高的原因，并阐述老年用药风险管理原则。结果根据老年人用药风险管理原则，建立老年多学科工作团队，进行老年综合评估管理实践，探索建立老年人用药风险的主动管理措施。结论基于老年人用药原则，积极探索主动用药风险管理措施是目前改善老年人多重用药问题的有效方法。关键词：老年人；多重用药；老年综合评估；药品不良反应；风险管理 Principles and measures of medication risk management in the elderlyZHU Yuanchao,ZHANG Yatong,HU Xin*(Department of Pharmacy,Beijing Hospital,National Center of Gerontology,Institute of Geriatric Medicine,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing Key Laboratory of Assessment of Clinical Drugs Risk and Individual Application,Beijing Hospital,Beijing 100730,China)Abstract:Objective To study the causes of medication risks in the elderly and recommend measures of management.Methods The risk factors for medication in the elderly were analyzed in terms of pharmacokinetics,pharmacodynamics,polypharmacy and poor medication compliance.The principles of risk management and control for the elderly were explained to ensure the medication safety.Results According to the principles of medication risk management for the elderly,a multidisciplinary geriatric work team was established for geriatric assessment.Active management and control strategies for drug risks among the elderly were formulated.Conclusion Active exploration of management and control measures against medication risks based on medication principles of the elderly is an effective solution to polypharmacy in the elderly.Keywords:elderly;polypharmacy;comprehensive assessment of the elderly;adverse drug reaction;risk management开展药学监护和患者用药教育等工作来保障老年人用药安全。本文介绍老年人用药高风险原因，并阐述用药原则和主动管理措施，以期减少老年患者常见用药错误并提高用药依从性，为医务工作者制定药物治疗精准化管理实施方案提供参考与依据。1 老年人用药风险高原因1.1 老年人药动学特点改变老年人随着年龄的增加，生理功能减退，组织器官功能下降，这些因素都影响药动学7。具体表现在：药物吸收。胃壁细胞功能减退伴随胃肠道黏膜萎缩，导致胃酸分泌减少，胃内 pH 值升高，进而影响药物的脂溶性、解离度，最终影响药物的吸收。药物分布。老年人的机体含水量减少，脂肪增多，组织器官的血液灌注、药物的血浆蛋白结合率、药物与组织器官的亲和力等都发生了改变，进而影响药物的分布。随着年龄的增加，脂溶性药物易发生蓄积，血浆蛋白结合率高的药物的游离型比例增加，导致药品不良反应发生率升高。药物代谢。老年人肝脏体积变小，有活力的肝细胞数目减少，药物代谢能力下降。药物排泄。老年人最重要的动力学变化是肾脏清除率下降。随着肾小球硬化逐渐进展，功能性中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.91032肾小球数量减少。年轻人仅有 1%的肾小球硬化，而80 岁时硬化的肾小球可达 10%以上。伴随肾小管萎缩、细胞退行性变、血管紧张素等激素水平下降。最终导致肾脏功能下降、肾血流量降低和药物清除率下降8。1.2 老年人药效学特点改变老年人药效学变化复杂，总的来说，老年人对药物的耐受性降低，且个体差异较年轻人大。老年人心脑血管功能减退、肝合成凝血因子的能力衰退、维持水电解质平衡的内环境的稳定功能减弱，导致老年人对中枢神经系统药物、抗凝血药物、利尿药物、降压药物、抗组胺药物的敏感性增强。老年人心脏每搏心输出量、心脏指数及动脉顺应性下降，总外周阻力上升，对缺氧、儿茶酚胺等刺激的反应明显下降，因此对 受体激动药敏感性是下降的9。1.3 老年人共病导致多重用药老年人寿命延长及伴随的慢性疾病种类增加是导致多重用药的主要原因。美国1 项社区调查发现，老年人多重用药的比例从 1988 年的 12.8%增至 2010 年的 39.0%10；国内 1 项研究显示，老年住院患者平均口服用药 5.2 种，多重用药的比例高达43.8%6。多重用药可影响老年人的药动学和药效学，引起老年人药物-药物相互作用（drug-drug interaction,DDI）、药物-疾病相互作用。最终导致潜在不适宜用药发生率增高。不适宜用药又可引起老年人药源性疾病、营养不良、骨折、老年综合征等不良后果，还增加了“处方瀑布”的可能性，造成的患者再入院和医疗费用逐年升高。老年人不适宜用药的比率在许多国家均很高。2005 年瑞典调查了630 743 例年龄75 岁患者的数据分析显示，随着药物数量的增加，不适宜用药和潜在有临床意义的 DDI 发生率也随之增加11。1.4 老年人用药安全意识和用药依从性差影响用药依从性的因素很多，包括患者因素、药物因素、疾病因素、社会因素和医务人员因素。老年人记忆力减退且安全用药意识薄弱，导致自我风险管理能力较差，往往不能严格遵守医嘱服药，而发生漏服、多服、补服、自行更改剂量、自行停药等现象。世界卫生组织 1 项报告显示，老年慢病患者的用药依从率平均只有 50%左右12。部分老年患者还轻信电视广告和药品推销员，购买一些不必要的药物。药物的形状和理化性质也会影响用药依从性，有的药物药片过大，老年人往往吞咽功能下降，也会导致服药困难。目前，全社会对老年人用药依从性的关注度依然不够。北京市某医院老年多重用药患者的服药依从性状况调查显示，老年多重用药患者的用药依从率仅为 25.8%13。提高老年患者服药依从性是控制病程进展、降低疾病经济负担、改善生活质量的关键14。近年来出现了多种提高患者用药依从性的干预方法，如制作成日历形式的药物包装、门诊用药咨询、移动健康医疗服务等15。药师应该积极发挥作用，对患者进行用药依从性评估，常用的评估工具包括药物适应性指数（MAI）表，Morisky 用药依从性问卷（MMAS-8）等16。对依从性差的患者采取强化患者教育、精简治疗方案、制定服药时间表等措施，提高用药依从性。2 老年人用药风险管理原则2.1 受益原则受益原则是指用药要有明确的指征，用药的受益大于风险，选择疗效确切而不良反应少的药物，尽量避免不适宜用药。国际上不适宜用药的评价标准较多，以 Beers 标准、STOPP/START 准则和 ARMOR工具为代表17-18，我国也在 2017 年发布了 中国老年人不适宜用药标准19。这些标准为安全用药提供了客观评价工具。应综合考虑老年人不适宜用药目录收录的高风险药物用药效益与风险，并应谨慎使用。2.2 5 种药物原则5 种药物原则是指用药品种尽量不超过 5 种。联合用药种类越多，药物导致不良反应发生的可能性越高。有统计显示：合用 5 种药物时不良药物相互作用发生率为 4.2%，合用 6 到 7 种药物时为 7.4%，合用 11 到 15 种药物时为 24.2%，合用 16 到20 种药物时为 40.0%，而合用 21 种及以上药物时为 45.0%20。执行 5 种药物原则的本质是要求了解药物的局限性，抓主要矛盾。在保证药物疗效的情况下，尽量减少用药数量，药物相互作用较少的应优先选择。同时重视非药物治疗，减少和控制服用补药。应教育老年患者及其家属避免随意自我药疗，不宜凭自己的经验随意联合用药，包括中草药、各类保健品和食品添加剂等，同时不要轻信民间“偏方”“秘方”。2.3 小剂量原则老年人肝肾功能多有不同程度减退，或合并有多器官严重疾病，对药物耐受性低，用药剂量需个体化，力求用最低药物剂量来解决问题。老年人用药剂量方面有3 种情况：剂量低于年轻人常用剂量，大多数药物均是此种情况，尤其是抗凝药物、抗抑郁药、抗心律失常药物、氨基糖苷类等药物；剂量与年轻人用药剂量相同，如维生素、微量元素、消化酶类药物；剂量高于年轻人用药剂量，这种情况比较少见，如褪黑素的用量随着年龄的增长而增加。中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.91033总之，对于 6070 岁老年人如果健康状况良好，可用成人药量或适当减量。对于 70 岁以上的老年人，一般应减量使用，开始用成人量的 1/41/3，随后根据临床反应进行剂量的调整，直至疗效满意而无不良反应为止。2.4 择时原则择时原则是根据疾病的发作、药代动力和药效学的昼夜节律变化来确定最佳用药时间，实现以最小剂量达到最佳疗效和最小毒性的治疗效果，改善患者的生命质量。人体的许多生理功能，如心输出量、胃酸分泌、血浆蛋白水平、肝药酶的活性、尿液和胆汁的排泄等均存在明显的昼夜节律。如0:005:00 期间容易发生哮喘，哮喘患者在睡前服药有较好效果；铁剂、抗菌药物、抗肿瘤药，对消化道刺激较大，饭后服用可以减轻胃肠不适；抑酸药、胃肠动力药、大部分降糖药、利胆药、部分抗菌药物等则要在饭前服用才能收到良好疗效。2.5 暂停用药原则密切观察老年人用药，一旦出现新症状，应考虑药品不良反应或是病情变化，前者应停药，后者可能考虑增加药量；一般来说，停药的受益多于加药受益，暂停用药是现代老年病学中最简单有效的干预手段，若停药后症状好转或消失，说明是药品不良反应，多数药品不良反应在停药后数天至 3周内消失。2.6 及时停药原则这个问题分 3 种情况：立即停药：一些控制急性症状的药物，如非甾体抗炎药、镇静催眠药、祛痰药、止泻药等，在症状发作时使用，症状消失后即可停用。疗程结束后停药：有些疾病病情复杂，治愈后易复发，如胃及十二指肠溃疡、癫痫、幽门螺杆菌感染、类风湿关节炎等。这类疾病一般需要服用固定的疗程。长期服药：对于许多慢性病，如高血压、糖尿病、心脑血管疾病、甲状腺功能减退以及神经系统疾病等，往往需要长期服药。随意停服可能会出现病情加重、撤药综合征等不良后果。以上为老年风险防控的 6 大原则，组建老年多学科团队可增强对该原则的执行力。我院已组建了包括老年医师、全科医师、临床药师、康复医师、神经科医师、营养师、老年专科护士及社会工作者在内的老年多学科团队，联合对老年患者进行老年综合评估。评估内容涵盖老年人的躯体健康、功能活动状态、心理健康和社会环境，并制订和启动以保护老年人健康和功能状态为目的的长期计划，提高老年人的功能水平和生活质量。老年综合评估的核心理念就是树立“整体性观念”。要抛弃“以单个器官、系统为中心”的单病种诊疗思维，认识到患者是个统一的整体，对患者进行全面综合评估。我院药师在此基础上建立了老年多重用药会诊制度、老年多重用药联合门诊。通过参与老年患者多重用药管理，可对患者用药安全性、药物治疗效果进行动态评估，及时发现其药物治疗中存在的问题并进行有效干预。需着力提升基层的用药风险管理水平，提高社区药师的药物治疗管理能力，鼓励建立由全科医师、药师、护士、营养师等人员组成的老年多学科团队。3 老年人用药风险主动管理措施3.1 开展主动监测老年人 ADR 往往症状不明显，发现时经常已经引起了严重后果。对不良反应高危人群进行主动监测可以有效地在早期发现 ADR/ADE，并及时处理，保证老年安全用药。目前，国内外ADR/ADE 的监测仍以基于自发呈报系统的被动监测为主21。随着电子化医疗记录不断普及和数据库系统持续完善，医疗大数据为 ADR/ADE 主动监测带来了机遇，多个国家已启动 ADR/ADE 主动监测系统建设，利用电子医疗数据库开展 ADR/ADE 主动监测是药物警戒工作中的新项目。电子医疗数据库能够提供大量研究人群的相关医疗记录数据，成本低，时效性强，有效弥补基于自发呈报的被动监测的不足22。3.2 探索主动管理措施ADR/ADE 主动监测方法主要包括哨点医院集中监测、集中监测计划、处方事件监测和医院信息系统（hospital information system,HIS）智能监测技术等23-24。药品不良反应/事件（ADR/ADE）主动监测一般分为 2 个部分，第1 部分是利用计算机技术进行ADR/ADE 信号的抓取。具体来说，首先用计算机收集与可疑 ADR/ADE 有关的患者临床信息、实验室检查、用药情况，或总结出警告性信号，再由专业人员对计算机筛选的 ADE/ADE 进行分析、评价，确定是否需要为ADR/ADE 进行分级。第2 部分是通过计算机技术，设置合理的甄别条件，开展 ADR/ADE 的事前干预，最终降低药害事件发生25。目前我国主动监测工作尚处于初级阶段，部分干预标准仍处于在理论研究阶段，如全面触发工具、老年潜在不适当用药标准等。我院于 2020 年正式启用药品不良反应智能监测系统，该系统支持用户根据需要自行设置药物监测规则，实现相关 ADR/ADE信号的主动识别，是全面触发工具的进一步延伸。目前已成功实施了对PD-1/PD-L1抑制剂相关肺损伤、头孢哌酮舒巴坦相关凝血功能异常等 ADR/ADE 的主动监测26-27。中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.91034参考文献1 Ministry of Civil Affairs of China.Statistical Bulletin of Social Service De-velopment in 2015EB/OL.(2016-07-11)2022-09-26.http:/ National Bureau of Statistics of the People s Republic of China.Communi-qu of the Seventh National Population Census(No.5)EB/OL.(2021-05-11)(2022-11-30).http:/ FANG EF,SCHEIBY E-KNUDSEN M,JOHN HJ,et al.A research Agenda for aging in China the 21stcenturyJ.Ageing Res Rev,2015,24(PtB):197-205.4 TINETTI ME,STUDENSKI SA.Comparative effectiveness research and patients with multiple chronic conditionsJ.N Engl J Med,2011,364(26):2478-2481.3.2.1 发现药物风险点 在临床和调剂工作中，发现药品可能会产生的风险，对药品风险进行识别与分析，分析风险的特征并检索文献了解该风险点目前研究现状。3.2.2 挖掘风险发生原因/机制 确定风险药物后，检索文献寻找药物风险点可能的原因。药物的药理作用、用法用量、患者病理生理因素、基因多态性等均可导致药物风险发生，找出风险原因才能确定探索方向，帮助下一步发现风险点相关因素。如药师在临床工作中发现多例头孢哌酮舒巴坦引起凝血功能异常患者，检索文献发现主要原因是头孢哌酮杀灭肠道内产生维生素 K 的肠道定植菌，从而导致维生素K合成减少28。那么探索风险点相关风险因素时分析，将围绕影响维生素K 吸收合成的可能原因进行。3.2.3 探索相关风险因素 根据风险发生的原因/机制，利用 ADR/ADE监测系统提取 ADR/ADE 患者的相关临床信息、实验室检查、用药情况、营养情况等，可采取回顾性病例对照分析等方法，总结相关风险因素。3.2.4 探索风险主动管理方案 总结出风险点危险因素后，利用药品不良反应智能监测系统设置主动监测措施，对存在高危因素、可能发生 ADR/ADE 的患者进行主动筛查预警，药师根据预警情况决定是否需要调整患者的用药方案或者进行实验室监测。3.2.5 总结主动管理效果及优化管理方案 对比实施风险管理前后，ADR/ADE 的发生情况，验证主动管理方案的效果，并根据实施情况进一步优化管理流程，调整需要管理的人群，提高管理效果。4 小结老年人用药风险管理是全社会关注的问题，药动学改变、药效学改变、多重用药和用药依从性差均是导致用药风险高的因素。加强用药风险防控，不仅需要各级行政部门出台相关政策，还需要由老年多学科团队对其进行个性化的全程用药管理。老年药学工作者应该严格执行老年用药风险防控原则，加强建设用药风险主动监测模式，以确保老年人的用药安全。5 World Health Organization.Medication safety in polypharmacyEB/OL.(2019-09-20)2020-12-02.https:/apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/325454/WHO-UHC-SDS-2019.11-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y.6 CAO F，WANG YB，XUE WG.Clinical multi-centers report of chronic dis-eases among elderly inpatients in ChinaJ.Chin J Mult Organ Dis Elderly，2018,17(11):801-808.7 ALHAWASSI TM,KRASS I,BAJOREK BV,et al.A systematic review of the prevalence and risk factors for adverse drug reactions in the elderly in the acute care settingJ.Clin Interv Aging,2014,9:2079-2086.8 BUTLER JM,BEGG EJ.Free drug metabolic clearance in elderly peopleJ.Clin Pharmacokinet,2008,47(5):297-321.9 CERRETA F,EICHLER HG,RASI G.Drug policy for an aging popula-tion-the European Medicine Agency s geriatric medicines strategyJ.NEngl J Med,2012,367(21):1972-1974.10 CHARLESWORTH CJ,SMIT E,LEE D,et al.Polypharmacy among adults aged 65 years and older in the United States:1988-2010J.J Gerontol A Biol Sci Med Sc,2015,70(8):989-995.11 JOHNELL K,KLARIN L.The relationship between number of 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编辑：孔繁瑶）