卡瑞利珠单抗联合化疗治疗老年晚期食管鳞癌疗效分析.pdf

第 期 年 月临床研究 基金项目：国家自然科学基金资助项目（）；江苏省重大疾病生物资源样本库肺癌子库开放课题（）作者单位：江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院肿瘤科（邱天竹，张皓）；老年消化科（李晓林）；江苏省南京市，江苏省肿瘤医院江苏省肿瘤防治研究所（南京医科大学附属肿瘤医院）江苏省恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室（许有涛）通信作者：张皓，：卡瑞利珠单抗联合化疗治疗老年晚期食管鳞癌疗效分析邱天竹 许有涛 李晓林 张皓 【摘要】目的探讨程序性死亡受体（）抑制剂卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和奈达铂对老年晚期食管鳞癌病人疗效的影响。方法 将我院 年 月至 年 月期间收治的 例老年晚期食管癌病人分为单纯化疗组（紫杉醇联合奈达铂）例，卡瑞利珠单抗联合化疗组（卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和奈达铂）例，对比 组疗效、淋巴细胞亚群及不良反应。结果 卡瑞利珠单抗联合化疗组的疾病控制率高于单纯化疗组（比，），但 组 淋巴细胞亚群水平差异无统计学意义（）。卡瑞利珠单抗联合化疗组最常见的不良反应依次为贫血、毛细血管瘤和白细胞减少；单纯化疗组最常见的不良反应依次为贫血、白细胞减少和呕吐。结论 老年晚期食管癌病人在化疗基础上联合 抑制剂卡瑞利珠单抗治疗，可提高疾病控制率，且安全性良好，可在临床推广。【关键词】晚期食管鳞癌；疗效；安全性；卡瑞利珠单抗；紫杉醇；奈达铂；淋巴细胞亚群中图分类号 文献标志码 ：，（，）；（），；，（），（）：，：【】（）（）（）（），（实用老年医学 年 月第 卷第 期 ，），【】；食管癌是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一。食管癌分为鳞癌和腺癌，我国食管癌以鳞癌为主，且发现时多已丧失手术机会，具有较高的发病率和病死率。以往，晚期食管鳞癌病人治疗主要依靠放疗和化疗。紫杉醇联合铂类曾是晚期食管鳞癌的标准治疗方案，但化疗药物大多为细胞毒性药物，可造成免疫抑制及骨髓抑制，同时单纯化疗易发生癌细胞转移及复发，整体疗 效 存 在 局 限 性。目 前，中 国 临 床 肿 瘤 学 会（）指南已推荐免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗和帕博丽珠单抗用于晚期食管鳞癌的治疗。卡瑞利珠单抗是 年获批上市的一种免疫检查点抑制剂，通过结合程序性死亡受体（，）分子结构、及 端，重新激活肿瘤特异性 细胞的功能，逆转 细胞介导的免疫逃逸，在多种肿瘤中发挥抗肿瘤功能，但是目前在老年食管鳞癌病人中仍无相关证据。本研究通过分析 抑制剂卡瑞利珠单抗联合化疗对晚期老年食管鳞癌病人的疗效，结合病人生物学指标、生存质量及不良反应，为老年晚期食管鳞癌病人治疗提供依据，现将结果报道如下。资料和方法 一般资料 选取 年 月至 年 月南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）收治的老年晚期食管鳞癌病人 例，年龄 岁，平均（）岁，其中男 例，女 例，根据治疗方案分为：单纯化疗组（紫杉醇联合奈达铂）例，卡瑞利珠单抗联合化疗组（卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和奈达铂）例。所有病人均签署知情同意书。纳入与排除标准纳入标准：（）年龄 岁；（）经病理活检确诊为食管鳞癌；（）既往未接受过抗肿瘤治疗，包括放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗等；（）功能状态（）评分 分；（）根据实体肿瘤反应评估标准（版），具有可测量病灶；（）临床分期为 期，无法进行手术切除。排除标准：（）同时患有其他类型的原发性肿瘤；（）存在严重自身免疫性疾病；（）患有精神类疾病或其他认知障碍。方法单纯化疗组给予注射用紫杉醇脂质体（南京绿叶思科药业有限公司，规格：，国药准字）和奈达铂（南京先声东元制药有限公司，规格：，国药准字）治疗，其中紫杉醇脂质体 静脉滴注，第 天使用；奈达铂 静脉滴注，第 天使用。以 为 个周期，共治疗 个周期。卡瑞利珠单抗联合化疗组在单纯化疗组基础上联合 抑制剂卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，规格：，国药准字）治疗，静脉输注，次，每周期 次，在化疗结束后次日使用，共治疗 个周期。疗效评价和体力状态评分 按照 版标准评价疗效，分为完全缓解（）、部分缓解（）、疾病稳定（）和疾病进展（）。以 计算疾病控制率，计算客观有效率。体力状态评分采用 评分。安全性评价根据美国国立癌症研究所通用毒性标准（）评价并记录 组治疗期间不良反应情况。统计学方法采用 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数标准差（）表示，组间比较采用 检验；计数资料采用频数和百分比（，）表示，组间比较采用卡方检验。以 为差异有统计学意义。结果 组疗效比较卡瑞利珠单抗联合化疗组疾病控制率（）明显高于单纯化疗组（），差异有统计学意义（）。见表。组 淋巴细胞亚群指标比较治疗前后卡瑞实用老年医学 年 月第 卷第 期 ，利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组各 淋巴细胞亚群水平差异均无统计学意义（）。见表。表 组疗效比较（，）组别客观有效率（）疾病控制率（）卡瑞利珠单抗联合化疗组（）（）（）（）单纯化疗组（）（）（）表 组治疗前后 淋巴细胞亚群指标比较（，）项目卡瑞利珠单抗联合化疗组单纯化疗组治疗前治疗后治疗前治疗后 组不良反应发生情况卡瑞利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组中不良反应发生率均为，整体来说，组不良反应总发生率和 级以上不良反应发生率差异没有统计学意义。卡瑞利珠单抗联合化疗组最常见的不良反应依次为贫血、毛细血管瘤和白细胞减少；单纯化疗组最常见的不良反应依次为贫血、白细胞减少和呕吐。其中，卡瑞利珠单抗联合化疗组毛细血管增生（比）、甲状腺功能异常（比）和皮疹（比 ）发生率明显高于单纯化疗组。见表。表 组主要不良反应发生率比较（，）项目卡瑞利珠单抗联合化疗组单纯化疗组所有级别不良反应 级以上不良反应所有级别不良反应 级以上不良反应总和（）（）（）（）贫血（）（）（）（）毛细血管瘤（）（）白细胞减少（）（）（）（）呕吐（）（）（）（）血小板减少（）（）（）（）甲状腺功能异常（）（）（）皮疹（）（）（）便秘（）（）注：与单纯化疗组比较，讨论食管鳞癌是我国的高发瘤种之一，且常常高发于老年病人，但是目前关于老年食管鳞癌病人的循证医学证据仍比较缺乏。多数老年食管鳞癌病人诊断时已属晚期，丧失手术机会，以全身治疗为主。过去，全身治疗常采用紫杉醇联合铂类的化疗方案，但单纯化疗的客观缓解率（）仅为 ，总生存期（）也仅为 个月。因此，积极探索延长老年食管鳞癌病人生存时间的新方案具有积极的现实意义。免疫检查点抑制剂通过阻断肿瘤与 细胞间的免疫抑制信号，重新激活肿瘤特异性 细胞的功能，逆转 细胞介导的免疫逃逸，在肿瘤治疗中发挥着重要的作用。免疫检查点抑制剂对非小细胞肺癌、肝癌、肾透明细胞癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤等多种肿瘤具有治疗价值，在食管鳞癌中也有多项研究证实了其临床价值。在食管癌免疫治疗的一项突破性研究中，在顺铂联合实用老年医学 年 月第 卷第 期 ，氟尿嘧啶化疗方案中添加帕博利珠单抗一线治疗可以改善食管鳞癌病人的无进展生存期（个月比 个月）和 （个月比 个月）。基于此，指南已经将帕博利珠单抗联合顺铂和氟尿嘧啶作为食管鳞癌一线治疗推荐。除帕博利珠单抗外，纳武单抗和国产药物信迪利单抗、特瑞普利单抗也被证明可以延长食管鳞癌病人的生存。目前尚没有关于卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和奈达铂的临床研究数据报道，更没有老年食管鳞癌人群的研究数据报道。本研究在老年食管鳞癌人群中采用了卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和奈达铂的方案，研究结果提示，与紫杉醇联合奈达铂方案相比，免疫治疗联合化疗可以提高疾病控制率（比 ，），但是客观有效率差异无统计学意义（比 ，）。老年人群耐受性差，但本次研究结果提示：在老年食管鳞癌病人中，化疗联用免疫治疗不良反应发生率和 级以上不良反应发生率变化不大。目前许多研究都对预测疗效的生物标志物进行了探索。免疫相关基因表达，包括 淋巴细胞功能基因、抗原提呈和干扰素信号，也可能是抗 单克隆抗体治疗临床疗效的有效预测因子。已有研究证实，在黑色素瘤中，外周血中 细胞亚群的改变与免疫治疗不良反应有关；在重度免疫相关不良反应病人中，与 细胞比率降低。同样在黑色素瘤中，亦有研究证实血液中 细胞或 细胞病人对免疫治疗疗效更佳，因此，细胞亚群可作为免疫治疗的生物标志物。基于此，本研究分析了各组病人治疗前后的 细胞亚群比例的差异，包括 细胞、细胞（辅助细胞）、细胞（抑制细胞）、细胞（自然杀伤 细胞）、细胞（细胞），发现差异没有统计学意义。综上所述，卡瑞利珠单抗联合化疗可以提高老年晚期食管鳞癌病人的疾病控制率，且安全性可靠，可在临床推广。但是，本研究也存在一定的局限性。首先，本研究为单中心临床研究，样本量相对较少；其次，本研究随访时间偏短，远期疗效预估不足。在今后的研究中，大样本的前瞻性研究可能有助于证实本研究的结果。参考文献 ，（）：，：，（）：，（）：，（）（）（）（）（）：，（）：，：，（）：，：，（），（）：，（）：，：，（）：（收稿日期：）