口腔种植的体内实验中模拟人颌骨动物模型的选择.pdf

289.DOI:10.12337ZZXZz.2023.08.013.王琦，滕微微，苏天月，等.口腔种植的体内实验中模拟人颌骨动物模型的选择J.中国口腔种植学杂志,2 0 2 3,2 8(4)2 8 5-引用本文：石淑芹，宋宇本文编辑综述285：中国口腔种植学杂志2 0 2 3年8 月第2 8 卷第4期Chin J Oral Implantol,Aust2023,Vol.28,No.4口腔种植的体内实验中模拟人颌骨动物模型的选择王琦！滕微微苏天月1舒倩怡？李翠英3王心或周立波1佳木斯大学附属口腔医院黑龙江省口腔生物医学材料及临床应用重点实验室154000；2 中国医学科学院北京协和医院10 0 7 30；3北京大学口腔医院中心实验室100081通信作者：李翠英，Email：l i c u i y i n g _6 7 16 3.c o m，电话：0 10-6 6 0 14546【摘要】随着我国国民生活水平的提高和口腔种植技术的推广普及，牙种植已成为牙列缺损或牙列缺失的首选修复方式。提高临床种植医生外科种植水平，研发优秀种植体是提高种植修复成功率的重要措施，而医生培训和新种植体研发都离不开临床前的动物模型实验。因此，本文对适合口腔种植外科手术的动物及动物模型做一综述。在种植外科手术或检测研发的新种植体时，犬、猪、绵羊、山羊、兔等可用于模拟人颌骨。从饲育特点、伦理要求、体型、性格及颌骨组织的结构特性、组织构成、骨改建等方面看，猪是最接近于人颌骨的动物模型。由于实验目的不同，可选择不同动物模型开展实验，也可用多种动物模型进行联合研究，以取得不同研究需求的临床治疗目标和研究效果。【关键词】口腔种植外科；动物模型；种植体Selection of animal models simulating the human jawbone for in vivo experiments onoral implantsWang Qi,Teng Weiwei,Su Tianyue,Shu Qianyi,Li Cuiying,Wang Xinyu,Zhou LiboAffiliated Stomatological Hospital,Jiamusi University,Heilongjiang Key Lab of OralBiomedicine Materials and Clinical Application,Jiamusi 154000,Heilongjiang,China;Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing100730,China,Central Laboratory,Peking University School and Hospital of Stomatology,Beijing 100081,China王琦硕士研究生在读，研究方向：数字化口腔种植李翠英博士、二级教授、主任医师、博士研究生导师，研究方向：骨改建、口腔种植相关等口腔病理学研究Corresponding author:Li Cuiying,Email:licuiying_,Tel:0086-10-66014546【A b s tr a c tWith the improvement of our national living standard and thepopularization of dental implant technology,dental implants have become the first choicefor the restoration of partially or completely edentulous jaws.To improve the surgicalskill level of clinicians and develop excellent implants are important measures to improvethe success rate of implant restorations,and neither physician training nor new implantdevelopment can be accomplished without preclinical experiments on animal models.Therefore,this paper reviews the animals and animal models suitable for dental implantsurgery.The results of literature analysis show that there are a variety of animals that canbe used to simulate the human jawbone for implant surgery or for testing the new implantsdeveloped.Pigs are the closest animal model to the human jawbone in terms of feedingD0I:10.12337/zgkqzzxzz.2023.08.013收稿日期2022-05-19286中国口腔种植学杂志2 0 2 3年8 月第2 8 卷第4期Chin J Oral Implantol,1st 2023,Vol.28,No.4habits,ethical considerations,physical size,temperament,structural characteristics,tissuecomposition,and bone remodeling of the jawbone tissue.However,due to the differentexperimental purposes,different animal models can be selected to carry out experiments.Additionally,an array of animal models can be concurrently employed to meet diverseresearch needs and achieve clinical treatment objectives.Key words Implant surgery;Animal model;Implant种植义齿较传统修复方式具有更舒适美观、适用范围更广、有效保护邻牙和牢固性强等优点，逐渐成为缺牙患者的首选。随着种植治疗的普及，其并发症也在逐渐增多2 ，研究不同术式、体质、缺牙条件下的适应证及不断改进种植体，进而提高更多不利条件下的种植成功率，一直是专家学者们致力探讨解决的问题。要实现这些目标，临床前动物体内实验必不可少。针对种植体的研究，体外实验可解决诸多问题，如体外细胞实验通过观察不同材料对细胞增殖、分化、黏附的影响3-5 能够了解材料的生物相容性和细胞毒性，通过模拟体液环境能够检测材料的耐腐蚀性、生物安全性及表面材料释放对机体安全性的影响6 。基于伦理问题，大部分种植实验不能直接用于人体，还需进行动物实验。动物体内植入种植体后需要了解机体在不同时间点对其生理反应、毒性反应、代谢情况和周围组织的形成情况等，初步得到该种植体是否可在人体内试验和应用（如骨结合情况4、种植后的并发症7 等），进一步才能进行临床试验和临床应用。在医学研究中，由于人类与动物的解剖和生理结构存在相似性，研究人员常用合适的动物模型代替人体试验，来完成大量临床前需要验证的科学问题18-10 。本文希望通过对口腔种植的体内实验中模拟人颌骨动物模型的文献综述和分析，为口腔种植研究者动物实验研究的动物选择提供参考。一、动物实验选择动物的影响因素在口腔种植实验中，动物模型的选择要考虑以下几个方面：第一，所选用的实验模型必须具有可重复性。第二，种植体尺寸尽可能适用于人，种植体的数量、形态和大小对所选择的动物种类也有相应要求2 ，如置于兔胫骨和股骨干的圆柱形种植体直径应不大于2 mm，长度应不大于6 mml3。第三，其生理和病理方面应与人类具有高度相似性14。第四，能够在相对较短的时间内观察尽量多的实验对象13。此外，获得和照顾动物的成本、可用性、社会接受度、对圈养的容忍情况等也需要加以考虑，尤其对于研究骨-种植体的相互作用，了解物种特有的骨特征至关重要15。目前，犬、绵羊、山羊、猪或兔等都是适合测试骨植入材料的物种13。Hazzard等认为不能因为一个模型不适合所有的目的而放弃使用16 ，可根据不同的研究目的选择最适宜的动物或多种动物联合使用，相关信息总结见表1。表1口腔种植手术不同模型动物选择的优缺点动物优点缺点易获得、饲养及圈养要求低；犬愈合周期可满足实验要求；伦理问题较多高度易易获得、价格低：基因、解高生长率；不方便猪剖及病理生理与人类相似，处理骨骼解剖形态与人相似绵羊和与成人体重和长骨尺寸相似山羊的圈养困难山羊易处理：较早便可达到骨骼植入物大小和形状免成熟受到限制二、口腔种植学研究的体内实验常用的动物及动物模型1.犬：犬在动物实验中的使用率从19 9 0 一2 0 11年的34%增加到2 0 10 一2 0 2 0 年的45%17 。在种植学发展之前，犬是牙周炎的自然模型。大多数犬科动物的牙周病都是由牙龈炎向牙周炎的常规过渡后形成的18-19，这种牙周炎从微生物2 0 和临床2 1 的角度来看，都再现了人类牙周炎的病理过程。由于这些模型在牙周病学领域已经得到了很好的应用，因此它们自然被应用到种植学领域2 2 ，并在种植体周炎模型中得到了很好的验证2 3。犬应用于口腔种植研究具有较多优点：易获得、照护成本及圈养要求都较低，因此可降低人力、环境及时间成本；在实验中手术愈合周期易满足实验要求；术后康复阶段犬高度易驯的特性对于康复活动是有益的；人与犬在骨组织构成上骨重量、密度和骨组织组成成分（如羟脯氨酸、可提取蛋白、IGF-I、有机成分、无机成分、水等）最接近，尤其是骨密度；犬的骨改建较人快，但同一动物不同部位的改建率也不同13.2 4，并且犬与人在次级骨形成、骨融合、骨皮质内重建活动等方面相似。当然犬也有一定的缺点：犬作为一种伴侣动物，用做动物模型的伦理问题越来越多13；从骨组织结构和生物学特性看，犬的大小和品种不同，犬骨的大小和形状与人的骨骼也存在一定差异13，犬的骨组织结构主要以骨皮质为核心，骨膜和骨内膜的邻近区域主要以层状骨为287中国口腔种植学杂志2 0 2 3年8 月第2 8 卷第4期Chin J Oral Implantol,ist 2023,Vol.28,No.4主2 5。此外，年龄不仅影响正常骨改建还可能影响与种植体材料相关的骨反应。随着年龄的增加，犬的骨-植入物界面的结合能力明显变弱，年龄越大则骨改建率越低。因此，在选用犬作为实验动物时，应考虑年龄因素。综上所述，犬较适用于口腔种植研究的体内实验，在宏观结构、微观结构和骨改建方面与人类较为相似，在骨组成方面与人类最为相似。2.猪：1990一2 0 2 0 年猪在动物实验中的使用率在11%左右17 。在解剖、生理、代谢和遗传方面与人有相似之处。20世纪7 0 年代，在猪模型上主要进行的是骨骼研究，如传染性骨病的研究2 6 、手术训练和毒理学测试2 7 等。9 0年代扩展到种植学领域2 8 。将猪作为口腔种植中骨植入材料的动物模型具有诸多优点：价格低廉、来源丰富2 9-0 1，在骨骼解剖、形态方面与人相似，其股骨横截面直径和面积与人相似31 猪骨的骨密度和骨矿物质浓度上也与人骨相似32 ，其具有密集的骨小梁3，具有类似于人的板层骨结构，是一个可高度代表人骨再生过程的模型；猪在生长期和成年骨骼阶段，骨骼中有成熟的哈弗斯系统；从骨改建上看来，其具有与人相似的骨改建率13 和组织愈合情况；猪的牙周组织在解剖学和生理学上都与人相似34；猪是食用动物，用于研究时相对争议较小，不存在伦理问题2 9 。但猪作为骨植入材料的模型动物也有一定缺点，例如生长率高35、体重过重、不方便处理、吵闹且好斗等。综上所述，猪相对适宜应用于口腔种植体内实验，猪在宏观结构与微观结构上与人较为相似，在骨组成与骨改建方面与人类最为相似。3.绵羊和山羊：绵羊和山羊作为口腔种植中骨植入材料的动物模型的优点：两者均为食用动物，因此争议性较小，与绵羊相比山羊具有较强的好奇心，也更善于互动，这使得长时间圈养山羊较绵羊更困难13，但山羊比绵羊更能忍受高温和潮湿的环境36 ；从骨结构特点和生物学特性看，成熟的绵羊和山羊具有与成人相似的体重和长骨尺寸，每只山羊或绵羊可植入多个植入物37-38 ；在生理生长的早期阶段，人类和动物构成骨组织的矿物质无显著差异39 从骨改建看，绵羊和山羊的代谢率和骨骼重塑率都和人类似37.40 ，其年龄在骨改建中起着更明显的决定性作用。绵羊和山羊作为口腔种植中骨植入材料动物模型的主要缺点：绵羊的骨骼主要由初级骨骼结构组成，而人类骨骼主要由次级哈弗斯系统组成；与人相比，成熟绵羊的骨小梁密度和骨强度明显更高，绵羊股骨的骨小梁密度是人的1.5 2.0 倍41，但未成熟绵羊的骨小梁结构较弱，硬度和密度较低，胶原蛋白含量更高，柔韧性更高。综上所述，绵羊和山羊在宏观结构方面与人最为相似，在骨组成与骨重建方面与人类较为相似，但在微观结构上与人略有差异。4.兔：兔的使用率从19 9 0 一2 0 11年的39%减少到2 0 10 一2020年的18%7 。2 0 世纪9 0 年代大约35%的肌肉与骨骼研究使用了兔模型42 。19 9 7 年Mori等利用兔模型提高了对诱发骨质疏松免骨结合的生理过程的研究后43，免被大量使用4。然而，在过去十年中免在研究中的使用急剧下降。兔作为实验模型的优点主要体现在体型大小和易于处理等特性。由于免骨骼成熟早（约6 个月）和骨改建较灵长类动物快，因此兔是实验室研究的方便模型45。兔作为骨植入材料实验的动物模型仍具有一定的缺点：兔骨与人骨存在显著差异，兔体型较小，植入物大小和形状会受到一定限制，且成熟兔的骨架脆弱，仅占其体重的8%46 ，因此在种植手术的研究中兔的应用相对较少；致密骨的组织学分析表明，兔骨与人骨不仅在哈弗斯管和次生骨结构上存在重大差异，而且在血管化方面也存在差异47 ；免骨改建过程较快，快速的骨改建可能会在长期研究中引入偏差，使结果难以解释人的相关临床反应13，因此免不是最适合种植体植入实验模型的动物。综上所述，免在骨组成上与人比较相似，但在宏观结构、微观结构与骨改建方面与人略有差异。5.其他动物：鼠、非人灵长类动物等在其他实验中也被用作动物模型，由于目前非灵长类动物实验研究中使用较少，故在此不作缀述。鼠虽然易于获取、价格便宜、容易饲养，但其体型小、取材困难，因此很少应用于口腔种植实验。三、总结在模拟人颌骨的动物模型种植外科手术中，多方面考虑，猪颌骨应该是最接近于人颌骨的动物模型。每个实验研究目的不同，可根据研究目标选择不同的动物模型，必要时也可多种动物模型联合应用，以期实现各自实验需要解决的关键问题，达到临床前研究的实验目标。但另一方面，动物实验始终需要动物的牺牲，在未来的实验中，应符合动物伦理，考虑动物实验的必要性。如果可选用体外实验代替，我们应该尽可能选择可以代替的实验以减少动物的不必要牺牲。利益冲突本文作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明王琦：论文检索、论文写作；滕微微、苏天月、舒倩怡：参与论文检索和讨论；李翠英、王心或、周立波：论文修改和审阅指导参考文献1Hebel K,Gajar R,Hofstede T.Single-tooth replacement:bridge vs.implant-supported restorationJ.J Can Dent288中国口腔种植学杂志2 0 2 3年8 月第2 8 卷第4期Chin J Oral Implantol,ust2023,Vol.28,No.4Ass0c,2000,66(8):435-438.2 LiawK,DelfiniRH,Abrahams JJ.Dental implantcomplicationsJJ.Semin Ultrasound CT MR,2015,36(5):427-433.DOI:10.1053/j.sult.2015.09.007.3 Liu CF,Lee TH,Liu JF,et al.A unique hybrid-structuredsurface produced by rapid electrochemical anodizationenhances bio-corrosion resistance and bone cell 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