巨细胞病毒性角膜内皮炎患者角膜移植术后的药物治疗.pdf

综述巨细胞病毒性角膜内皮炎患者角膜移植术后的药物治疗张选俊综述 洪晶审校北京大学第三医院眼科 眼部神经损伤的重建保护与康复北京市重点实验室北京 通信作者:洪晶:.【摘要】巨细胞病毒()是导致角膜内皮炎主要的病原体之一病情严重致角膜透明性无法恢复时需要进行角膜移植 移植失败的主要原因是病毒感染复发和免疫排斥反应术后合理的药物治疗是决定患者预后的关键 角膜内皮炎患者接受角膜移植后应长期使用抗病毒药物预防复发出现不明原因的内皮失代偿时要重视 角膜内皮炎的诊断和治疗 局部使用糖皮质激素是预防免疫排斥反应的主要手段 由于排斥反应发生率较低和病毒复发风险增加对于接受内皮移植的患者可以考虑减少使用甚至不用免疫抑制剂 本文对 角膜内皮炎患者角膜移植术后不同的抗病毒及抗排斥用药方案进行综述以期寻找较为有效且合理的方案为临床治疗提供参考【关键词】巨细胞病毒 角膜内皮炎 角膜移植 抗病毒药 免疫抑制剂基金项目:国家自然科学基金项目():./.:.().:():./.角膜内皮由一层厚约 的不可再生六角形扁平细胞构成通过细胞间紧密连接及主动泵功能维持角膜的透明性 免疫反应、病毒感染以及遗传因素可造成内皮的特殊炎症 巨细胞病毒()是一种疱疹病毒科的双链 病毒可在免疫功能正常的个体尤其是亚洲人群中感染眼前节感染角膜内皮时可引起角膜水肿、角膜后沉积物()、轻度前房炎症和眼压升高 自 等于 年首次在 例角膜内皮炎患者的房水中检测到 的 以来随着对该疾病的认识逐步加深人们发现 是导致角膜内皮炎主要的病原体之一 早期诊断和及时正确的治疗对 角膜内皮炎患者至关重要但内皮功能不可逆性丧失角膜透明性无法恢复时需要行角膜移植术以恢复视力 角膜移植术后失败的主要原因是病毒感染的复发和免疫排斥反应的发生确定有效可行的术后治疗方案将使这些患者获益 许多研究者已对不同的治疗方案进行了报道本文将重点从抗病毒及抗排斥治疗 个方面进行综述中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .表 角膜内皮炎患者角膜移植术后抗病毒用药方案相关文献研究研究类型眼数/例数术式用药方案随访时间 等回顾性病例系列研究/例口服 例口服 凝胶点眼 个月 等回顾性病例系列研究/滴眼液点眼 个月 等回顾性病例系列研究/口服 凝胶点眼 周 等病例报告/口服 凝胶点眼/个月 等病例报告/静脉注射 滴眼液点眼 个月 等回顾性病例系列研究/口服 凝胶点眼 年 等评论/口服 凝胶点眼 年 等病例报告/口服 凝胶点眼 年 等前瞻性非比较病例系列研究/滴眼液点眼 年 注:巨细胞病毒:后弹力膜剥离自动角膜内皮移植术:穿透角膜移植术:后弹力膜内皮角膜移植术:缬更昔洛韦:更昔洛韦 抗病毒治疗抗病毒药物可治疗角膜移植术后发生的 角膜内皮炎也可预防 角膜内皮炎的复发但在进行角膜移植的病例中尽管使用了抗病毒药物复发依然常见 因此确定有效的角膜移植术后抗病毒用药方案(包括药物种类、给药途径、用药频率及周期)具有重要意义 角膜内皮炎患者角膜移植术后抗病毒用药方案相关文献见表.角膜移植术后 角膜内皮炎的治疗各种类型角膜移植术后出现原因不明的角膜内皮失代偿或早期移植失败均不排除有 感染的可能其可以和免疫排斥反应表现相似建议对可疑病例进行房水 检测以便及时诊断并开始适当的抗病毒治疗 用于 角膜内皮炎治疗的抗病毒药物主要包括口服缬更昔洛韦、静脉注射更昔洛韦、更昔洛韦眼用凝胶以及各种浓度的更昔洛韦滴眼液 对于耐药的患者还可选用二线抗病毒药物膦甲酸钠和西多福韦 等报道了 例后弹力膜剥离自动角膜内皮移植术()后诊断为活动性 角膜内皮炎的患者其中 例口服缬更昔洛韦(每天 次持续 周然后 每天 次持续 周)治疗另 例加用 缬更昔洛韦凝胶(每天 次)最终所有患者炎症均消退 等回顾性分析了 例穿透角膜移植术()后诊断为 角膜内皮炎的患者使用 更昔洛韦滴眼液(诱导期每 次维持期每 次)治疗成功减轻了前房和移植物的炎症房水中也检测不出 的 等报道了 例后弹力膜内皮角膜移植术()后 周发生 角膜内皮炎的病例其中 例最初被误诊为免疫排斥反应使用糖皮质激素治疗后病情恶化确诊后以 更昔洛韦凝胶(每天 次持续 个月然后减至每天 次)及口服缬更昔洛韦(每天 次持续 个月然后 每天 次)治疗其中 例表现为临床缓解 例治疗无效无效的 例之后局部使用更昔洛韦 个月后缓解 等报道 例 术后出现 角膜内皮炎的患者首先进行口服缬更昔洛韦治疗 周后无临床反应随后加用 更昔洛韦眼用凝胶炎症消退.角膜移植术后 角膜内皮炎复发的预防尽管移植前要求炎症已得到控制且房水 检测为阴性但角膜移植并不能根除 术后仍需应用抗病毒药物预防感染的复发 但具体采用何种抗病毒用药方案尚无共识大多数研究采用全身联合局部使用抗病毒药物的方案进行预防 等对 例接受 的 角膜内皮炎患者采用静脉注射更昔洛韦(每天 连续 )然后使用 更昔洛韦滴眼液(每天 次最终减至每天 次)的方案随访 个月后移植物保持透明房水 检测 结果为阴性 等观察了 例诊断为 角膜内皮炎的患者由于多次发生移植失败后再次手术这些患者共接受了 次 手术其中 次术后无任何抗病毒治疗平均 个月后均失败另外 次手术后给予口服缬更昔洛韦(每天 次持续 周然后 每天 次至少持续 周)治疗部分患者在 周后继续接受 更昔洛韦凝胶进行预防最终有 次移植在 个月和 个月后失败 次原发性移植失败 次移植物长期存活 等报道了 例接受 手术的 角膜内皮炎患者采用口服缬更昔洛韦(每天 次持续 个月)联合 更昔洛韦凝胶(每天 次 个月内逐渐减少)的方案随访 个月后移植物仍稳定而 等采用类似的口服缬更昔洛韦加 更昔洛韦眼用凝胶的方案对 例因双眼 角膜内皮炎导致内皮失代偿接受 手术的患者进行预防术后 个月右眼即复发继续口服缬更昔洛韦 个月后房水 转阴然后改为长期局部使用更昔洛韦预防 年后右眼再次复发 年后左眼复发也有研究者仅使用局部抗病毒药物预防复发取得不错的效果的报道 等进行了一项前瞻性、非比较性病例系列研究对 例接受 术的 角膜内皮炎患者持续使用 更昔洛韦滴眼液(每天 次)进行预防随访 个月未发现 角膜内皮炎的复发且未观察到与长期局部使用更昔洛韦相关的不良反应中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .抗病毒用药方案分析总体来说角膜移植术后出现不明原因的内皮失代偿时要重视 角膜内皮炎的诊断和治疗 角膜内皮炎患者接受角膜移植后应该长期使用抗病毒药物预防复发 在药物的选择上缬更昔洛韦是更昔洛韦的前药其口服生物利用度明显高于更昔洛韦是目前抗 治疗的主流但其具有多种不良反应包括全血细胞减少、骨髓抑制、肾毒性等 而局部使用更昔洛韦制剂可以降低这些风险最常使用的是 更昔洛韦凝胶并且已有研究证明其可以很好地穿透角膜进入前房发挥抗病毒作用 另外更昔洛韦滴眼液在已有研究中也取得了较好的疗效但药物可及性是一大问题等用生理盐水将静脉注射用更昔洛韦稀释得到不同浓度(和 )的更昔洛韦滴眼液并对其稳定性、安全性及药代动力学进行了评价认为药物在 周内能保持稳定家兔实验中未发现眼表毒性且其能穿透角膜发挥作用现有的研究只包括病例报告和病例系列报告样本量小证据等级低由于更倾向于发表积极的结果可能存在着较大的发表偏倚 另外从 等的研究结果可以看出尽管持续用药但随着随访时间的延长复发仍可能出现这意味着需要对病例进行更长时间的观察 角膜内皮炎患者角膜移植术后的抗病毒治疗目前缺乏共识性指导未来需要进行前瞻性的随机对照试验进一步寻找最佳的治疗和预防方案也有必要验证局部使用更昔洛韦是否足以治疗或预防 角膜内皮炎的复发 抗排斥治疗排斥反应是异体组织或器官移植到有免疫活性的受体时必须考虑的并发症通常使用糖皮质激素及免疫抑制剂类药物预防 但全身或局部应用糖皮质激素尤其是联合免疫抑制剂又可能使病毒在眼部更容易激活导致复发性感染并增加移植失败的风险 因此 角膜内皮炎患者角膜移植术后的抗排斥治疗是一个难点需权衡感染复发和排斥反应的风险.角膜移植手术方式的选择及特点分析 感染引起角膜内皮失代偿时根据病情和医疗情况可选择 或角膜内皮移植术后者主要包括 和 种 近年来角膜内皮移植术在全球发展迅速已成为治疗角膜内皮功能失代偿的主要手术方式角膜本身不含血管处于“免疫赦免”地位相比于其他组织器官移植角膜移植排斥反应发生率较低 而 角膜内皮炎患者常采用角膜内皮移植术更加减少了异体组织的暴露排斥反应发生率进一步降低其中 仅更换角膜内皮层和后弹力层免疫排斥反应发生率最低 在 个新加坡团队进行的不同角膜移植术的比较研究中纳入 角膜内皮营养不良或大疱性角膜病变 眼结果发现接受 眼的排斥反应发生率为 接受 和 的排斥反应发生率仅分别为 和 等回顾性总结 例行 患者的免疫排斥反应发生率术后 年为 术后 年及 年均为 由于使用糖皮质激素或免疫抑制剂可能增加感染复发风险且不良反应较多更低的排斥反应发生率提示我们应更加关注抗排斥反应治疗的合理性.角膜移植术后糖皮质激素的使用糖皮质激素是角膜移植术后常用的药物可以非特异性地抑制免疫功能防治免疫排斥反应 此外其还可以减轻炎症反应时的组织水肿、纤维沉积抑制毛细血管增生、胶原沉积及瘢痕形成对维持角膜透明具有积极意义尽管具体方案存在差异局部使用糖皮质激素仍是预防免疫排斥反应的主要手段 我国角膜移植手术用药专家共识指出糖皮质激素是防治角膜移植手术后免疫排斥反应的一线用药建议在高危角膜移植手术(包括 角膜内皮炎患者)的管理中使用最高耐受剂量的糖皮质激素减量的速度应低于常规角膜移植手术患者用药时间要更长 等针对不同类型的角膜移植手术术后排斥反应的预防和治疗进行了综述提出了针对不同术式及危险因素患者的术后排斥反应预防及治疗方案推荐除对接受 的高风险患者给予泼尼松龙加 他克莫司的长期预防外其他情况均采用不同方案的糖皮质激素进行预防或治疗.角膜移植术后免疫抑制剂的使用目前临床常用的免疫抑制剂为环孢素滴眼液和他克莫司滴眼液两者均属于钙调神经磷酸酶抑制剂通过抑制 淋巴细胞释放白细胞介素 等细胞因子来抑制免疫细胞的活化对于接受角膜移植的 角膜内皮炎患者国内外在术后治疗方案上存在差异 国外推荐对接受内皮移植的患者仅给予局部糖皮质激素预防排斥反应发生而国内角膜移植术后常规联合使用糖皮质激素和免疫抑制剂预防排斥反应发生 的一大特性是潜伏感染在一定条件下病毒再激活形成复发感染细胞免疫在这一过程中发挥着重要作用 长期使用免疫抑制剂就有可能导致眼前节 的感染或潜伏性 的局 部 再 激 活 近 年 来 已 有 多 篇 相 关 的 病 例 报 道 等报道了 例慢性眼表炎性疾病(例为 溃疡 例为特发性巩膜炎)患者在长期使用局部他克莫司及糖皮质激素治疗期间发生了 角膜内皮炎 等报道了 例 溃疡患者在长期类固醇及免疫抑制剂治疗过程中出现活动性 角膜内皮炎 等报道了 例干眼患者在使用 环孢素 眼用乳剂治疗过程中出现了 性前葡萄膜炎 等报道了 例 溃疡患者局部使用倍他米松、他克莫司及全身使用环孢素 个月后出现了 角膜内皮炎并最终因为大疱性角膜病变进行了角膜内皮移植 等报道了 例局部使用他克莫司治疗眼表炎性疾病后出现严重 角膜内皮炎和前葡萄膜炎的患者 等报道了 例因角膜瘢痕行 的患者由于先前的移植排斥病史在术后使用了局部类固醇及全身环孢素治疗术后第 年出现局部角膜水肿、硬币样 和眼压升高最后确诊为 角膜内皮炎目前尚无研究比较 角膜内皮炎患者角膜移植术后免疫抑制剂使用与否的疗效差异在相似的领域有 项研究对接受 的单纯疱疹病毒角膜炎患者进行观察报道了免疫抑中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .制剂对排斥反应发生率及病毒感染复发率的影响 等进行的前瞻性对照试验认为联合使用阿昔洛韦和吗替麦考酚酯可使移植物获益 等对 例患者进行回顾性分析结果显示角膜移植术后使用局部糖皮质激素、口服阿昔洛韦、口服环孢素 或吗替麦考酚酯治疗后 年 出现移植排斥 出现病毒复发 等的回顾性比较研究认为口服环孢素 将增加疱疹性角膜炎的发生率 小结与展望 角膜内皮炎患者接受角膜移植后的最主要并发症是病毒感染的复发和免疫排斥反应的发生 抗病毒药物及抗排斥药物的合理应用是治疗的关键 首先 角膜内皮炎患者接受角膜移植后应该长期使用抗病毒药物预防复发出现不明原因的内皮失代偿时要重视 角膜内皮炎的诊断和治疗口服缬更昔洛韦是常用的治疗方法但具有多种不良反应局部应用的更昔洛韦制剂可以降低这些风险并且在一些研究中发现具有较好的疗效 其次角膜移植术后的抗排斥治疗对预防免疫排斥反应是必需的但存在增加病毒复发的风险 角膜内皮炎患者常采用角膜内皮移植术更低的排斥反应发生率提示我们应该更加关注抗排斥治疗的合理性 除预防排斥反应外糖皮质激素对于控制炎症及维持角膜透明性具有积极意义是目前的一线用药 而国外对于内皮移植的患者并不推荐使用免疫抑制剂且已有多项有关长期使用免疫抑制剂增加 感染或复发风险的报道这意味着或许应该减少使用甚至不用免疫抑制剂 最后目前的研究主要为病例报告和病例系列研究证据等级偏低 未来需要进行前瞻性的研究验证局部使用更昔洛韦是否足以治疗或预防 角膜内皮炎的复发探讨免疫抑制剂使用的合理性最终确定最佳的移植术后治疗方案利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献 .()().:./.().:./.:.().:./.().:./.()().:./.().:./.余晨颖李莹.巨细胞病毒性角膜内皮炎的诊断与治疗.中华眼科杂志().:./.().:./.().:./.().:./.().:./.().:./.().:./.()().:./.().:./.:“”/.().:/./.:././.().:/./.:./.().:./.().:./.孙晓楠肖格格冯云等.角膜移植术后病毒性角膜内皮炎与内皮型排斥反应的临床特征.中华实验眼科杂志().:./.().:./.().:./.().:./.().:./.张阳阳谢立信.角膜内皮移植的临床研究进展.中华眼科杂志().:./.().:./.中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .().:./.:./.:.().:./.中华医学会眼科学分会角膜病学组.我国角膜移植手术用药专家共识(年).中华眼科杂志().:./.()().:./.:/.:/./.:./.().().:././.:/./.:./.().:./.().:./.:.().:./.().:./.().:./.(收稿日期:修回日期:)(本文编辑:刘艳 施晓萌)读者作者编者眼科常用英文缩略语名词解释:年龄相关性黄斑变性():方差分析():泪膜破裂时间():糖尿病视网膜病变():实验性自身免疫性葡萄膜炎():表皮生长因子():酶联免疫吸附测定():视网膜电图():荧光素眼底血管造影():成纤维细胞生长因子():绿色荧光蛋白():干扰素():白细胞介素():人工晶状体():光间受体视黄类物质结合蛋白():准分子激光角膜原位磨镶术():吲哚菁绿血管造影():晶状体上皮细胞():微小():基质金属蛋白酶():哺 乳 动 物 类 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白():四甲基偶氮唑盐():核转录因子():光学相干断层扫描():优势比():原发性闭角型青光眼():聚合酶链式反应():视网膜节细胞():原发性开角型青光眼():视网膜母细胞瘤():视网膜色素上皮():视网膜新生血管():视网膜色素变性():基础泪液分泌试验():短发夹():小干扰():平滑肌肌动蛋白():甲状腺相关眼病():转化生长因子():肿瘤坏死因子():超声生物显微镜():血管内皮生长因子():视觉诱发电位()(本刊编辑部)中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .