精神分裂症合并肺炎相关机制的研究进展.pdf

基金项目:杭州市生物医药和健康产业发展扶持科技专项(编号:)作者单位:浙江杭州浙江大学医学院附属精神卫生中心杭州市第七人民医院通讯作者:罗伏钢:.精神分裂症合并肺炎相关机制的研究进展吴月静邓伟罗伏钢【摘要】肺炎是导致精神分裂症患者非自杀死亡的首因 了解精神分裂症患者合并肺炎的相关机制和危险因素是减少精神分裂症患者合并肺炎的有效预防策略有助于指导和规范精神分裂症合并肺炎的预防管理 本文从抗精神病药物因素、精神分裂症疾病特征因素、医源性干预因素以及特殊机制等方面对精神分裂症合并肺炎的相关研究进行综述【关键词】精神分裂症肺炎抗精神病药物【中图分类号】.【文献标识码】【文章编号】():./.开放科学(资源服务)标识码():精神分裂症是所有精神疾病中死亡风险最高的疾病之一预期寿命缩短 年 有研究认为精神分裂症患者更多更早死亡相关的风险因素包括不健康的生活方式躯体合并症多躯体疾病救治资源少乃至与抗精神病药物的使用有关 年的一项综述研究对 年的 项进行荟萃分析共纳入 万例精神分裂症患者及.亿名健康对照及 万例其他精神疾病患者结果发现与其他两组人群相比精神分裂症患者的全因死亡率显著增加特定原因死亡率分析中自杀等非自然原因最高而自然原因的死亡中首位的是肺部感染其次是其他感染、内分泌疾病、呼吸系统疾病等 可以看出感染性疾病尤其肺部感染是精神分裂症患者自然原因死亡的重要病因 精神分裂症药物治疗与合并肺炎抗精神病药物增加治疗期间肺炎发生风险的争议由来已久 美国食品药品监督管理局()分别在 年 和 年 对 非 典 型 抗 精 神 病 药()和典型抗精神病药()发出警告强调抗精神病药物的非适应证用药(如针对痴呆相关精神行为症状的治疗)与患者死亡风险增加有关其中最常见的死亡原因之一是肺炎要求抗精神病药物规范用药并注意药物使用期间的吞咽功能障碍或误吸的监测 在 发出警告后的几个荟萃分析表明肺炎风险的增加不仅适用于老年患者也适用于年轻人 等和 等对社区获得性肺炎的风险研究发现与未应用抗精神病药物治疗的患者相比应用 和 治疗的患者肺炎发生风险均增加肺炎通常在抗精神病药物治疗的第一周出现其中出现致死性后果的肺炎与 的使用有关 年台湾的队列研究对 例因精神分裂症首次住院的患者治疗期间发生肺炎的风险进行条件 回归分析结果发现 使用后患者肺炎风险增加 其中氯氮平与肺炎风险相关性最高(校正后.:.)且风险呈剂量依赖性而奥氮平、喹硫平、利培酮等与肺炎风险增加有关但无明显剂量依赖性 等对因肺炎住院老人的死亡风险研究表明控制躯体疾病、合并用药及物质滥用等混杂因素后与未应用 治疗的肺炎住院老人相比应用 治疗肺炎住院老人 天、天内全因死亡率显著增加 等对来自 个系统回顾的 项观察性研究进行伞状回顾分析量化抗精神病药物的重大并发症风险(如血栓栓塞、中风、心肌梗塞、肺炎等)结果发现抗精神病药物暴露与肺炎之间的关联强度最高(.)然而尽管抗精神病药物可能增加精神分裂症患者治疗期间的肺炎风险抗精神病药物对精神分裂症治疗的意义和患者全因死亡率的改善也毋庸置疑乃至氯氮平亦是如此 因此应该从更全面的角度探讨和研究精神分裂症患者治疗期间肺炎发生的机制和风险因素并指导早期全面评估和干预精神分裂症合并肺炎的风险及时改善或纠正持续影响合并肺炎好转的因素从而提升患者的生存质量和预期寿命 精神分裂症合并肺炎的病理生理过程肺炎通常指由病原微生物引起的包括支气管、肺泡、肺间质的炎症 广义上的肺炎则可能还包括理化因素、免疫损伤、过敏和药物等非感染因素造成的肺损伤 吸入()是常见的引起肺炎的诱发因素吸入性肺炎在社区获得性肺炎中占比.然而对于住院患者尤其老年人群以及伴有精神躯体状况改变合并用药、物质滥用的人群占比更高(可达.)也是造成患者严重并发症和死亡的重要诱因 吸入含特定微生物的口咽部或上消化道精神医学杂志 年第 卷第 期 .内容物吸入喉部、气管支气管和下呼吸道可导致吸入性肺部炎症和吸入性肺部感染 吸入性肺部炎症是因吸入无菌胃内容物而引起的化学损伤吸入性肺部感染是指吸入由致病菌定植的口咽分泌物引起的感染两者存在重叠均引起肺损伤 正常情况下会厌和声门的保护性反射及吞咽的协同作用使得食物和异物不易进入下呼吸道即使少量液体能通过咳嗽排出加之呼吸道黏膜纤毛清除和常驻肺泡巨噬细胞加强了呼吸道的防御功能 当上气道正常防护功能减退或损害如意识障碍、吞咽功能障碍、咳嗽反射损害、胃食管反流或留置鼻胃管/鼻肠管等情况下会出现声门闭合异常、吞咽功能失调和咳嗽反射受抑制造成异物或食物吸入气道的吸入量和发生频率明显增加从而显著增加肺炎或肺部感染的发生 同时咳嗽反射受损也会导致呼吸道内异物或分泌物排出困难疾病或药物因素诱发的胃食管反流或呕吐也会导致食物不能全部进入胃部或从胃部返流进入气管使得肺部感染进一步加重 精神分裂症合并肺炎的相关机制与危险因素探讨.药物治疗引发吞咽困难、咳嗽反射减弱.锥体外系症状群.急性肌张力障碍 抗精神病药物诱发的急性肌张力障碍和吞咽困难是一种可较快逆转的锥体外系综合征通常在用药后 内发生且有快速加量抗精神病药物的病史 高效价的(如氟哌啶醇)更容易引发急性肌张力障碍(尤其在年轻男性患者中)除利培酮外 较少出现急性肌张力障碍 有一些案例报告由抗精神病药物诱发的急性肌张力障碍涉及颌骨、舌肌和咽部的吞咽困难.帕金森综合征 抗精神病药诱发的帕金森综合征在近半数的患者中出现 使用者较 使用者有更高的发生率在老年人中更常见 抗精神病药诱发的帕金森综合征可能在开始服用抗精神病药物后的数周至数月内发生 目前研究认为抗精神病药物对吞咽过程的影响在吞咽的口腔和咽部阶段而食管期通常不受影响 口腔阶段的不协调的舌肌运动延迟对食团的形成和运输咽肌活动失调(包括咽肌活动延迟、缓慢和会厌抬高不良等过程)则可能直接造成吸入或窒息有报道吞咽困难可能作为抗精神病药所致帕金森综合征的唯一症状被忽视而造成不良后果 最新的荟萃分析研究认为抗精神病药物引起的帕金森综合征表现具有中等程度的药物剂量依赖性尽管剂量依赖性的程度可能因个别抗精神病药物和患者特征不同.迟发性运动障碍迟发性运动障碍()是抗精神病药物诱发的一种慢性、不可逆转的锥体外系综合征其特征为不自主的运动增多吞咽功能亦常受累 通常在抗精神病药物应用至少一年或更长时间后出现 目前认为由长期的药物阻断后黑质纹状体多巴胺受体的去神经超敏所致 最常见的表现是口腔舌咀嚼综合征它包括影响面部、下颌和舌头的不自主运动也可以影响四肢 常发生在 使用者中但也可能发生在 使用者中研究认为 比 治疗 发生率更低(后者的/至/)可能通过以下机制造成吞咽功能异常:呕吐或咳嗽反射受损、吞咽反射延迟舞蹈样动作伴随舌头和咀嚼肌肉不协调咽肌、食管括约肌运动障碍喉部抬高和闭合不良膈肌受累呼吸不协调等一旦注意到 的早期迹象应该及时评估效益风险比尽快减药或换用 但减停药物过程中可能出现吞咽障碍等症状的反弹或恶化 荟萃分析研究尚不能确定抗精神病药物与 发生之间的药物剂量依赖关系.抗胆碱能作用.流涎 吞咽功能不良的情况下若出现过度流涎无疑会增加误吸的风险 流涎似乎与抗精神病药物的抗胆碱能作用相矛盾尤其对于抗胆碱能作用最强的氯氮平而言氯氮平引起流涎的发生率为 甚至可能引起唾液漏 氯氮平在某些 受体亚型上具有不同的活性其对 受体亚型为拮抗剂而对 受体亚型为激动剂这可能解释了氯氮平的不同活性当其对 的激动性超过 的拮抗性作用时则会产生过量的唾液 此外去甲氯氮平(氯氮平的主要代谢物)是 受体的变构激动剂也能够增强氯氮平引起的唾液漏 也有研究指出 受体和 肾上腺能受体负责唾液中的液体分泌而 肾上腺素能受体和血管活性肠肽受体负责分泌唾液中的蛋白质成分氯氮平引发的唾液增多在进餐时却反而出现口干的状况.口干 抗精神病药物强烈的抗胆碱能作用可能导致口干 口干会引起进食过程中食物团块的加工困难和运输障碍加之舌肌、咽肌、喉肌及食管上括约肌等肌群活动不协调同样会造成误吸的风险 此外当患者同时联合应用抗胆碱能药物改善锥体外系不良反应或者应用吩噻嗪类或奥氮平抗精神病治疗时则口干的情况会越发棘手难以纠正.便秘、肠梗阻抗精神病药物外周抗胆碱能作用可以抑制胃液分泌和胃肠蠕动引起消化道平滑肌肌张力降低出现胃肠动力不足、便秘、麻痹性肠梗阻均易造成腹内压升高、恶心呕吐增加误吸风险或造成消化道微生物移位肺部感染 目前相关报道较多涉及氯氮平机制尚不明.气道反应性下降理论上抗精神病药物的抗胆碱能作用可能引起气道内的副交感神经张力增高从而诱导支气管平滑肌收缩管腔黏液分泌增加或纤毛活动下降 这些效应通过分布在气道内的 和 受体介导 除上世纪 年代有将抗精神病药物(如氯丙嗪、氟哌啶醇)用于咳嗽的研究外较少精神医学杂志 年第 卷第 期 .有研究涉及抗精神病药物所致的气道反应性改变机制尚不明.咳嗽反射减弱咳嗽是呼吸道受到刺激时所产生的保护性反射活动 呼吸道感受器受到刺激时神经冲动沿迷走神经传到咳嗽中枢咳嗽中枢兴奋后神经冲动又经由迷走神经和运动神经传到外周效应器(呼吸道平滑肌、呼吸肌和喉头肌)引发咳嗽 抗精神病药物可能通过影响 物质的释放或作用于 受体导致咳嗽反射的减弱但是目前相关研究并不多临床上将吸入发生后立即出现刺激性咳嗽、气急甚至哮喘的情况称为显性误吸将吸入当时()无咳嗽、气急、呼吸困难等症状体征的情况称为隐形误吸 若咳嗽反射减弱持续存在不利于气道分泌物的排出则可能是合并肺炎持续不改善的重要原因.过度镇静 中枢神经系统 受体拮抗引起过度镇静过度镇静与咳嗽反射受损有关也可能增加过度流涎对误吸的影响尤其在合并应用苯二氮类药物、阿片类药物等镇静作用的药物时增加老年患者吞咽困难和吸入性肺炎风险 根据荟萃分析表明氯氮平是镇静作用最强的抗精神病药物奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮等对过度镇静的作用存在剂量依赖性关系.精神分裂症疾病本身的影响.难治性精神分裂症临床上有 左右的精神分裂症患者对连续两种及以上的抗精神病药物治疗反应欠佳而氯氮平是唯一批准用于难治性精神分裂症的抗精神病药物的难治性精神分裂症患者使用氯氮平治疗有效氯氮平的血药浓度应维持在 /以上 虽然抗精神病药物治疗期间肺炎风险的研究结论尚不一致系统综述认为氯氮平是与肺炎风险增加最相关的抗精神病药物且该风险与剂量相关 肺炎与抗精神病药使用之间可能存在因果关系但也可能是一种选择偏倚抗精神病药物的选择和治疗剂量的选择通常也是精神疾病严重程度的标志 换言之可能是难治性精神分裂症本身而不是药物治疗增加了肺炎的风险 难治性精神分裂症患者可能持续存在自我照料不理想、卫生和饮食状况差的问题造成肺炎的危险因素暴露更多.精神行为症状兴奋、躁动、木僵是精神分裂症患者常见的精神行为症状 兴奋、躁动时饮食水不配合可能会增加吸入的风险而自我护理不良可能会降低个人寻求呼吸道感染早期治疗的可能性木僵状态下口腔和咽部肌肉紧张主动吞咽口水、食物等减少增加误吸风险主动咳嗽排痰减少咽喉部、呼吸肌及膈肌的肌紧张则可能造成咳嗽反射减弱 此外兴奋、躁动、木僵等精神行为异常的状态下会造成更多的脱水消耗诱发或加重肺炎的进展.进食方式异常除抗精神病药物引起的吞咽功能障碍外精神分裂症患者不良的饮食习惯、牙列受损 和 合 并 神 经 疾 病 可 能 增 加 其 呛 咳 误 吸 的 风险如大口快速进食馒头等团块食物甚至会引发窒息意外且再发风险高 有限研究表明应用 治疗的患者较 治疗的患者可能更容易发生窒息.医源性因素的影响.鼻饲 对于拒食拒水的精神分裂症患者急性期治疗期间常会选择留置胃管进行鼻饲营养支持及药物治疗 而患者咽部受到管腔长期刺激环状括约肌受到不同程度的损伤而造成功能障碍极易引起反流且咽部受到刺激可影响食管下端括约肌关闭增加反流误吸的可能 此外鼻饲过程中还受到患者体位、鼻饲管留置长度、管径粗细、鼻饲输注速度和容量、胃残余量的监测等因素的影响而增加误吸的风险.改良电休克治疗改良电休克治疗()是精神分裂症重要的物理治疗手段 尽管 采取静脉全身麻醉及全程气道管理的方式进行手术过程安全术后并发症较少但误吸及吸入性肺炎仍是其主要的并发症 有报道指出氯氮平相关的胃肠动力下降()会增加 术前肠道准备的困难和术中误吸及吸入性肺炎的风险.特殊机制.炎症感染时影响氯氮平血药浓度有研究指出炎症发生时氯氮平的代谢水平降低全身性炎症(无论有没有感染)都会释放细胞因子通过抑制 增加氯氮平水平 临床前研究表明、和 等促炎细胞因子均可降低 和 的表达和活性造成氯氮平中毒进而引发致死性的肺炎此外有报道指出细胞因子对细胞色素 的影响也会升高奥氮平、利培酮、喹硫平等的药物浓度因此在全身炎症存在时若不调整抗精神病药物剂量则有可能增加其药物不良反应.药物诱发的粒细胞减少和免疫功能异常 和 均有引起中性粒细胞减少的报道但除氯氮平以外很少进展为粒细胞缺乏症 有研究证实氯氮平可能通过显著增加 受体拮抗剂的产生而发挥免疫抑制作用通过改变免疫信号导致类别转换记忆 细胞的减少造成继发性抗体缺陷因此 等提出氯氮平对免疫系统的直接或间接影响可能导致其肺炎风险增加.间质性肺炎间质性肺炎()是以肺泡壁为主要病变的肺部炎症也可波及支气管、肺泡腔、非小血管导致肺间质纤维化是肺炎的少见类型通常与药物性因素有关 其影像学上的特点以及排查感染性病原体有助于与吸入性肺炎相鉴别 与喹硫平和氯氮平相关的间质性肺炎有报道可能由 细胞介导精神医学杂志 年第 卷第 期 .免疫反应造成与 的基因型易感有关 小结精神分裂症患者治疗期间合并肺炎风险的增加严重降低了患者的生活质量增加了疾病负担和死亡风险(尤其对于 岁以上的患者)有研究表明目前我国住院中老年精神分裂症患者医院获得性肺炎的发生率为.远远高于我国总体人群医院获得性肺炎发生率的.该研究还指出精神专科医务人员可能对呼吸系统疾病本身缺乏治疗意愿或能力增加了延迟预防和识别呼吸系统疾病的可能性 本文从精神分裂症患者治疗期间暴露的药物因素、疾病因素、医源性因素、特殊机制因素等四个方面进行综述旨在提高精神专科医务人员对精神分裂症合并肺炎的相关机制和危险因素的了解促进临床精神科医生更全面地看待精神分裂症合并肺炎的预防管理参考文献 .:.:.:.:?.():.:.():.():.:.():.:.():.():.():.():.:.():.:.():.:/.():.:.():.():.:?.():.():.():.:.:.():.:.():.:.():.:.:.:.():.精神医学杂志 年第 卷第 期 .():.:.():.:.():.:.():.():.():.():.:.():.:.:.余晓 田刻平 叶青.患者误吸的危险因素分析及评估.中华危重症医学杂志(电子版)():.:.():.():.():.():.():.():.:.:.:.():.():.:.()():.():.:.:.:.:.:.:.:.:.()():.:.:.:.:.:.(收稿日期:)(收稿日期:)精神医学杂志 年第 卷第 期 .