经尿道膀胱黏膜电切术联合塞来昔布治疗肠型腺性膀胱炎的临床效果.pdf

临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 28 期Clinical effect of transurethral resection of bladder mucosa combinedwith celecoxib in the treatment of intestinal cystitis glandularisJI Junpeng1,LI Huibing2,LI Huiping1,CAO Qiong1,SHI Wenhong1(1.Luoyang Dongfang Peoples Hospital/the Third Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology,Luoyang 471003;2.the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology,Luoyang 471003,China)ABSTRACT:Objective To investigate the efficacy and safety of transurethral resection of bladder mucosacombined with celecoxib in the treatment of intestinal cystitis glandularis(CG).Methods A total of 53 patientswith intestinal CG from January 2019 to June 2021 were selected as the research objects and divided intoexperimental group(n=27,treated with transurethral resection of bladder mucosa combined with celecoxib)andcontrol group(n=26,treated with transurethral resection of bladder mucosa)according to different treatmentmethods.The clinical symptom scores,postoperative recurrence and clinical efficacy were compared betweenthe two groups.Results At 1 3,6,9 and 12 months after operation,the clinical symptom score of theexperimental group was lower than that before operation(P0.05);at 1,3,6,9 and 12 months after operation,the clinical symptom score of the experimental group was lower than that of the control group(P0.05).Thepostoperative recurrence rate of the experimental group was significantly lower than that of the control group(P0.05).The operation of the two groups was successfully completed,and no complications such as bladderperforation,perioperative hemorrhage and ureteral stricture occurred.The total effective rate of treatment in theexperimental group was significantly higher than that in the control group(P0.05，表 1）。本研究已经医院医学伦理委员会批准；患者或家属签署知情同意书。纳入标准：淤经膀胱镜活检明确为肠型 CG，免疫组化 COX-2（+）；于存在不同程度的尿频、尿急、尿痛等下尿路刺激症状，且反复发作；盂尿培养结果阴性；榆经抗炎药物与常规抗生素治疗无效；虞术后随访能按要求进行2。排除标准：淤合并尿路感染或膀胱肿瘤等其他泌尿系统疾病；于病理检查明确为经典型 CG；盂对所用药物塞来昔布有禁忌；榆随访期间资料不完整；虞无认知能力或存在精神疾病。1.2 方法两组患者均行经尿道膀胱黏膜电切术。取截石位，全身麻醉或连续硬膜外麻醉，常规消毒铺单，用0.9%生理盐水持续膀胱冲洗，直视下置入电切镜，观察尿道全程及膀胱内病变情况，根据病变范围，距病变黏膜 1 cm 处电切环均匀切除膀胱黏膜，至浅肌层，术中根据病变情况必要时扩大切除范围，保证清除潜在病灶，降低复发率。若病变在膀胱输尿管开口处或紧邻开口，先留置双 J 管，再行病灶切除，术后1 个月拔除双 J 管。术毕冲洗出标本组织行病理检查。合并前列腺增生患者（5 例）在尿道膀胱黏膜电切术后行经尿道前列腺剜除术。合并膀胱颈梗阻患者（12 例）行经尿道膀胱颈切开术。术后予以膀胱冲洗12 d，常规留置尿管 7 d。术后对部分尿急、尿频严重的患者口服米拉贝隆缓释片分包装厂家：安斯泰来制药（中国）有限公司；批准文号：国药准字J20180019，50 mg 次，1 次/d，缓解症状。试验组于术后第 2 天口服塞来昔布胶囊（厂家：四川国为制药有限公司；批准文号：国药准字H20203357），200 mg/次，2 次/d，连续服药 3 个月。两组于术后 1、3、6、9、12 个月进行随访。1.3 观察指标及疗效评价标准（1）临床症状评分。参照膀胱过度活动症评分问卷表制定肠型 CG 症状评分表，采用 3 级评分法评定3（见表 2）。于术后 1、3、6、9、12 个月分别填写症状评分表。（2）术后复发或癌变情况。所有患者于术后第员、3、远、怨、员圆 个月复查膀胱镜，膀胱黏膜光滑，未见滤泡、乳头样病变及肿瘤为正常；如有可疑病变取活检，根据病理报告判断为复发或癌变。（3）临床疗效及并发症发生情况。于随访 12 个月评价临床效果，治愈为随访期间内临床症状评分01 分；有效为随访期间排尿不适症状较术前减轻，评分较术前减少 2 分及以上；无效为随访期间评分较术前减少 01分或增加。治疗总有效率=治愈率+有效率。1.4 统计学方法采用 SPSS26.0 统计学软件处理数据，计数资料用 n/%表示，行 字2检验，计量资料用x 軃依泽 表示，行 t 检验，以 P0.05 为差异具有统计学意义。2 结果2.1 两组患者不同时间点的临床症状评分比较术后 1、猿、远、怨、12 个月，试验组的临床症状评分均低于术前，差异具有统计学意义（P约0.05）；术后1、3、6、9、12 个月，试验组的临床症状评分低于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。见表 3。75-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 28 期表 4两组患者的临床疗效比较（n/%）组别例数治愈有效试验组276/22.215/55.6对照组264/15.48/30.8字2/P无效6/22.214/53.8总有效率77.846.24.375/0.036表 3两组患者不同时间点的临床症状评分比较（x軃依泽，分）注：与同组术前比较，*P0.05。组别例数术前术后 1 个月试验组276.4依1.63.2依1.6*对照组266.3依1.64.4依1.8*t/P0.128/0.9002.568/0.013术后 3 个月3.6依1.6*4.6依1.9*2.083/0.048术后 6 个月术后 9 个月术后 12 个月3.7依1.5*3.8依1.7*4.4依2.2*4.8依2.1*5.2依2.3*5.8依2.62.201/0.0322.527/0.0152.119/0.0392.2 两组患者的术后复发或癌变情况比较试验组术后复发 6 例，包括术前有合并症患者3 例，复发率为 22.2%，其中术后第 1 个月复发 2例，术后第 6 个月复发 3 例，术后第 12 个月复发 1 例；对照组术后复发 14 例，包括术前有合并症患者 5 例，复发率为 53.8%，其中术后第 1 个月复发 3 例，术后第3 个月复发 5 例，术后第 6 个月复发 4 例，术后第9 个月复发 2例。试验组的术后复发率明显低于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。随访期间内所有患者未发生癌变。2.3 两组患者的临床疗效及并发症发生情况分析试验组的治疗总有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05，表 4）。两组患者的手术成功完成，无膀胱穿孔、围手术期大出血、输尿管狭窄等并发症发生。术后有 3 例患者留置尿管期间出现膀胱痉挛症状，口服米拉贝隆后症状缓解，停药后未再复发。3 讨论CG 的病因及发病机制至今尚未完全明确，目前只是推测 CG 与膀胱黏膜慢性炎性反应、尿路结石、下尿路梗阻及病毒感染等相关，由于黏膜长期受到慢性炎症性刺激，导致发生膀胱黏膜上皮细胞化生性病变，其本质并非单纯的炎症反应，但仅仅依靠常规的抗感染治疗无明显效果4-5。研究还发现，病变黏膜伴有淋巴细胞和浆细胞浸润，膀胱黏膜在慢性炎症刺激下发生上皮细胞增生，尿路上皮巢出现在固有层内，最终分化为囊性或腺性病变6。根据形态学和行为学，CG 被细分为两个亚型，即低危型和高危型。低危型 CG 膀胱黏膜成慢性炎性反应或滤泡样改变，在文献里更多称为经典型；高危型 CG 对应肠化生型 CG，膀胱黏膜呈乳头状瘤样改变，在镜下见上皮细胞成长方体或柱状，分泌黏液，出现肠型杯状细胞2。病变范围可以是局灶性也可以弥漫性，多见于膀胱三角区，膀胱侧壁。本研究中共有 42 例病变位置在三角区和侧壁，占比 79.2%。CG 确诊依赖于病理检查，此外，肠型 CG 表达尾型同源盒转录因子 2（caudal type homeobox transcription factor 2,CDx2）和细胞角蛋白 20（cytokeratins 20,CK20）显著高于经典型 CG7。近期研究发现，COX-2 在肠型 CG组织中过表达，COX-2 是一种可以在炎症组织和各种肿瘤组织中表达的诱导酶，在肠型 CG 中阳性率高达 86%，而在典型 CG 中没有表达8。朴松哲等9通过网络药理学研究发现，塞来昔布治疗 CG 的多个靶点涉及后随链伸长、DNA 修复、细胞分裂等生物学过程。文献报道 COX-2 的高表达与 CG 的复发有一定的关系10。肠型 CG 的复发率显著高于经典型CG（82.6%vs.54.7%）11。CG 临床表现不典型，最常见症状为下尿路刺激症状，多因尿频、尿痛、血尿就诊，症状反复发作，也有一部分患者伴有下腹部疼痛不适。计算机断层扫描（computed tomography,CT）和超声检查通常无特异性表现，疾病诊断依靠病理活检。目前 CG 的治疗大多针对去除慢性炎症诱因，例如结石、下尿路梗阻等疾病。根据 腺性膀胱炎临床诊断和治疗中国专家共识2，经典型 CG 仅推荐病因治疗，不建议行膀胱黏膜电切术治疗，针对肠型 CG 推荐膀胱黏膜电切术治疗，但不建议化疗药物膀胱灌注治疗。在 CG 治疗探索中，动物实验证实了 COX-2 抑制剂可控制肠型 CG 炎症反应及细胞增殖12。有研究报道，肠型 CG 患者在膀胱黏膜电切术后服用COX-2 抑制剂塞来昔布，取得了明显疗效1，13。其治疗机制可能为塞来昔布有效抑制了炎症因子 COX-2在 CG 中过表达14，塞来昔布是非甾体抗炎镇痛药，其通过选择性抑制 COX-2 来抑制前列腺素生成，达到抗炎、镇痛的效果，对缓解疼痛症状也有一定作用。本研究将筛选出的 53 例肠型 CG 患者分为两组进行分析，试验组的治疗总有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。在一年的随访期间内，试验组复发 6 例，占比 22.2%；对照组复发 14例，占比 53.8%。试验组的术后复发率明显低于对照组，差76-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 28 期异具有统计学意义（P约0.05），总体上来说，试验组的治疗效果优于对照组，但复发率仍然偏高，笔者考虑由于 CG 是多种炎症因子、转录因子和抑癌基因共同参与的复杂过程，需要特异性的治疗，单一药物治疗效果有限。此外，还在研究中发现有合并症的患者具有更高的复发率，复发患者中，试验组有 3 例、对照组有 5 例患者术前均具有合并症，在合并症人群中的复发率分别占 42.9%和 50.0%。本研究中还有1例患者病史长达 5 年，在治疗过程中反复出现焦虑症状，需要服用抗焦虑药物，这更增加了治疗难度。CG与膀胱癌的关系目前尚不明确。一项长达7年的随访研究显示，无论是经典型 CG 还是肠型CG，均未进展为腺癌15。既往针对 CG 进行化疗药物膀胱灌注治疗，反而加重膀胱炎症状，术前尿频、尿急症状较重的患者，在留置尿管期间加用米拉贝隆治疗，可起到缓解尿频、尿急作用。针对下尿路刺激症状治疗，有文献报道膀胱灌注透明质酸钠，会形成膀胱黏膜屏障，阻挡了化学物质、结石和细菌对膀胱黏膜的刺激，进而缓解了尿路刺激症状16-17。也有研究报道，膀胱黏膜下注射肉毒素治疗尿路刺激症状，膀胱病灶电灼后，膀胱黏膜多点注射 A 型肉毒毒素（botulinum toxin typeA,BTX-A），注射剂量为 100 U，结果显示能够明显改善生活质量，缓解尿急、尿频，尿痛症状18。但是 BTX-A 是一种神经毒素，会抑制周围运动神经末梢突触前膜乙酰胆碱释放，引起肌肉的松弛性麻痹，故注射浓度及注射部位的选择非常重要，注射部位不当会导致术后尿潴留的发生。本研究中有 5 例患者合并前列腺增生，12 例合并膀胱颈梗阻，均一并给予手术处理，术后病情未出现反复，这验证了 CG 常合并继发性病理改变，祛除慢性刺激性病因能更好地保证手术疗效，最新指南建议高危型 CG 在电切后要进行密切随访，本研究设计于术后第 员、猿、远、怨、员圆 个月要求患者复查膀胱镜，能最大限度观察到病情变化。综上所述，CG 的发病机制目前尚不明确，虽然目前无直接证据证明 CG 与腺癌之间存在必然联系，但其难治和易复发特点需要我们重新认识这种疾病。环氧化物酶抑制剂塞来昔布治疗肠型 CG 有一定效果，但仍有较高的复发率，这提示需要多种途径联合治疗才能达到最优效果。本研究为单中心研究，且研究例数偏少、随访时间较短，尚需多中心、大样本的前瞻性研究以及延长随访时间进一步探讨。参考文献：1 TAKIZAWA N,MATSUZAKI T,YAMAMOTO T,et al.Novelstrategy for cystitis glandularis:oral treatment with cyclooxy原genase-2 inhibitorJ.Int J Urol,2016,23(8):706-708.2 中华医学会泌尿外科学分会,腺性膀胱炎诊治专家共识编写组.腺性膀胱炎临床诊断和治疗中国专家共识J.中华泌尿外科杂志,2020,41(8):566-568.3 魏鑫,王凯臣,王尧,等.腺性膀胱炎电切术后膀胱灌注无菌透明质酸钠液的疗效观察J.中华泌尿外科杂志,2013,34(1):37-40.4 王宁,叶章群,陈志强.腺性膀胱炎的新认识J.中华泌尿外科杂志,2017,38(3):235-237.5 ZOUARI S,BOUASSIDA K,AHMED KB,et al.Acute urinaryretention due to benign prostatic hyperplasia associated withcystitis glandularis in a 22-year-old patientJ.Pan Afr Med J,2018,30:30.6 张保.腺性膀胱炎临床诊断和治疗中国专家共识 解读J.泌尿外科杂志:电子版,2021,13(4):28-31.7 JANKOVIC VELICKOVIC L,KATIC V,HATTORI T,et al.Dif原ferences 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