硫酸黏菌素联合治疗ICU内广泛耐药革兰阴性杆菌感染的疗效与安全性.pdf

2024Apr;32(2)硫酸黏菌素联合治疗ICU内广泛耐药革兰阴性杆菌感染的疗效与安全性王瑰,薛晓燕2*,钱亚芳？,陈常州市第一人民医院1重症医学科；药学部；3医学检验科，常州2 130 0 3荣,包万员1,毛易捷3摘要目目的：评价硫酸黏菌素治疗ICU内广泛耐药(XDR)革兰阴性杆菌感染的疗效与安全性。方法：纳入我院ICU收治的XDR革兰阴性杆菌感染并使用硫酸黏菌素治疗的患者，收集其目标病原菌、联合用药方案、给药方式及剂量等，观察和评估其疗效与不良反应。结果：使用硫酸黏菌素联合抗感染治疗的患者共10 9例，临床有效6 8 例（6 2.4%）；细菌学清除6 5例（59.6%）；发生肾损伤不良反应3例（2.8%），其中1例为很可能，2 例为可能。结论：对于XDR革兰阴性杆菌感染的重症患者，以硫酸黏菌素为基础的联合抗感染方案具有较好的疗效，雾化吸入安全性较高，但仍需关注其肾损伤可能的不良反应。关键词硫酸黏菌素；联合抗感染方案；广泛耐药革兰阴性杆菌；疗效；安全性中图分类号R453.2文献标志码A文章编号16 7 3-7 8 0 6(2 0 2 4)0 2-16 0-0 5近年来，细菌耐药性已成为影响人类健康的主1资料与方法要威胁之一，以革兰阴性杆菌为代表的多重耐药细菌的检出率呈快速上升趋势，给临床抗感染治疗带来巨大挑战。广泛耐药（extensively drugresistant，XDR)是指除对1 2 类抗菌药物（主要指多黏菌素和替加环素)敏感外,细菌对几乎所有类别抗菌药物不敏感的现象 2。临床常见的XDR菌种有肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌等。ICU内重症患者常伴随上述XDR革兰阴性菌引起的感染，且患者常患有严重基础疾病，合并免疫缺陷，或长期反复使用广谱抗菌药物，抗感染治疗效果往往欠佳，成为当前细菌感染领域的棘手问题。多黏菌素类药物（包括硫酸黏菌素、多黏菌素E甲磺酸钠、硫酸多黏菌素B)作为少数仍能选择的抗菌药物之一，其抗菌谱能覆盖上述XDR革兰阴性病原体,被推荐用于联合抗感染治疗 2。其中硫酸黏菌素在2 0 19年重新上市后仅在国内使用，其临床应用报道尚少,本文拟探讨硫酸黏菌素治疗ICU内XDR革兰阴性杆菌所致感染的疗效与安全性,为临床使用硫酸黏菌素治疗提供参考依据。*基金项目常州市第十四批科技计划（应用基础研究指导性)项目(CJ20219031)；江苏省药学会一恒瑞医院药学基金科研项目(H202146)作者简介王瑰,女,主治医师E-mail:gui_*通信作者薛晓燕,女，副主任药师E-mail:xiaoyan_收稿日期2023-08-101601.1病例选择人选患者为我院重症医学科2 0 2 0 年10 月2023年9 月收治的10 9 例危重患者，患者的临床特征见表1。人科治疗后痰培养、肺泡灌洗液培养、尿培养、引流液培养或血/导管培养结果为XDR革兰阴性杆菌，药敏提示黏菌素的最小抑菌浓度（mini-mal inhibit concentration,MIC)均 8 mgL-l,经评估后考虑为致病菌，临床予包含硫酸黏菌素的联合抗感染方案。表1患者临床特征（n=109）特征年龄（岁)M(Q25,Q7s)男性体重(kg)M(Q2s,Qs)体温()(xs)休克机械通气接受床旁持续肾脏替代治疗APACHEII评分(xs)慢性肾衰竭ICU 治疗时间(d)M(Q2s,Qrs)硫酸黏菌素应用时间(d)M(Q25,Qrs)28天病死率修回日期2 0 2 3-11-10n(%)66.2(35.2,89.7)76(69.7)64.5(52.4,87.5)38.6 1.168(62.4)108(99.1)45(41.3)26.4 5.87(6.4)22(15.5,45.3)12.5(6,19.5)31(28.4)药学与临床研究合理PharmaceuticalandClinicalResearch用药1.2XDR革兰阴性杆菌的病原学分布根据硫酸黏菌素用药时间筛查对应时间点的标本细菌培养,10 9 个病例的病原菌种类检出12 7例次，其中痰与灌洗液标本10 8 例（8 5.0%）、尿标本10例(7.9%）、血标本6 例（4.7%）、引流液标本3例(2.4%)。菌种主要为广泛耐药鲍曼不动杆菌(ex-tensively drug resistant Acinetobacter baumanni,XDRAB）、广泛耐药肺炎克雷伯杆菌（extensivelydrug resistant Klebsiella pneumoniae,XDRKP)、广泛耐药铜绿假单胞菌（extensivelydug resistant病原菌种类XDR-ABXDR-KPXDR-PAXDR-大肠埃希菌(EC)耐碳青霉烯类约氏不动杆菌合计1.3抗感染治疗方案109例患者均采用以注射用硫酸黏菌素（规格：50万单位/支)为基础的方案,并根据病原菌种类和感染部位、药敏结果、患者的肝肾功能、经济因素等情况，联合使用了替加环素35例次、头孢哌酮舒巴坦26例次、亚胺培南西司他丁2 4例次、头孢他啶阿维巴坦16 例次、美罗培南15例次、米诺环素7 例次等的二联或三联抗感染方案；三联方案为同时联合替加环素与亚胺培南西司他丁钠7 例次。其中10 8 例患者均存在肺部感染,另1例为XDR-KP血流感染，有19 例患者合并泌尿系统感染或腹腔感染或血流/导管感染。对于肺部XDR革兰阴性杆菌感染患者，硫酸黏菌素均采用静脉滴注（50 7 5万单位q12h）联合雾化吸入(2 5 50 万单位q12h)的给药方式，雾化吸人前清洁气道，并予2受体激动剂与吸入用糖皮质激素先行雾化吸入。1.4观察指标评价患者用药期间的临床疗效、细菌学清除及不良反应发生情况。观察患者临床症状及体征变化,动态监测血常规、降钙素原、C反应蛋白等的变化趋势,监测肝肾功能及粪尿常规。评估用药前后感染部位的影像学改变，以及细菌学检查的病原学变迁。1.5疗效和安全性评价按照抗菌药物临床研究指导原则评估患者的临床疗效，按痊愈、显效、进步、无效4级评定，临床有效率=（痊愈病例数+显效病例数)/总病例数Pseudomonas aeruginosa,XDRPA)。上述XDR革兰阴性杆菌的药敏试验结果显示均对黏菌素敏感,其中,部分XDRAB菌株对米诺环素、替加环素仍可能敏感或中介；部分XDRKP、X D R PA 菌株对头孢他啶-阿维巴坦敏感。细菌的培养鉴定及下一步药敏试验由美国BD联合布鲁克公司推出的MALDIBiotyper高通量微生物鉴定系统来完成，每个病例标本检出的病原菌种类1种,经临床评估后考虑为致病菌,行针对性抗感染治疗。具体见表2。表2 10 9例重症患者的病原菌分布情况例次构成比（%）6954.34031.51411.032.410.8127100.0标本来源例次（%）痰与灌洗液6 0 例次（47.2）尿5例次(3.9）、血2 例次（1.6）引流液2 例次（1.6）痰与灌洗液33例次（2 6.0）、尿3例次（2.4）、血4例次（3.1）痰与灌洗液14例次（11.0）尿2 例次（1.6）、引流液1例次(0.8）痰与灌洗液1例次（0.8）共12 7 例次(10 0.0)100%。细菌学评价按清除、部分清除、未清除、菌交替、再感染5级评定,细菌清除率=清除病例数/总病例数 10 0%。用药过程中关注硫酸黏菌素肾毒性、神经毒性、皮疹等不良反应，对观察到的不良反应进行评价，关联性评价分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6 级,前三者统计为药物不良反应(ad-verse drug reaction,ADR)。2结果2.1临床疗效观察109例重症患者使用硫酸黏菌素为基础的联合用药方案共116 例次，经评估为临床有效的共6 8例患者，占比6 2.4%，临床结局包括好转转科、好转出院、好转转至下级医院或康复医院，有个别患者在治疗有效后又出现下一轮耐药菌或真菌感染导致治疗失败。如在本轮抗感染治疗后患者仍死亡、自动出院等，考虑为不良临床结局。2.2细菌学清除情况共有10 8 例患者进行了纤支镜吸痰，收集用药前/期间/后的痰培养、灌洗液培养，部分患者收集尿培养或引流液培养、血培养等结果，统计上述患者XDR革兰阴性杆菌的清除率。其中,有6 5 例患者获得细菌学清除，总细菌学清除率为59.6%。获得病原学清除的病例中,XDR-AB47株，清除比6 8.1%(47/69）、X D R-K P17 株，清除比42.5%（17/40)、XDR-PA8株,清除比57.1%(8/14),其中血流感染1612024Apr;32(2)硫酸黏菌素联合治疗ICU内广泛耐药革兰阴性杆菌感染的疗效与安全性1例，肺部感染6 4例（合并尿路感染5例、合并血流/导管感染2 例、合并腹腔感染1例），每例患者存在XDR革兰阴性杆菌感染部位1处。2.3ADR发生情况109例患者共发生3例ADR，占比2.8%,均为肾损伤，未发生气道痉挛、皮疹、皮肤色素沉着等不良反应。经关联性评价，1例判断为很可能,患者高龄,存在肾功能生理性减退,给予常规剂量的硫酸黏菌素易蓄积，引起肌酐水平明显升高。2 例判断为可能，其中，1例患者经硫酸黏菌素联合治疗后,感染相关指标仍呈上升趋势，不能除外为感染控制不佳导致的急性肾损伤；另1例患者同时联合万古霉素抗革兰阳性菌感染，不能除外万古霉素导致或两药共同导致的急性肾损伤。另有7 例患者在使用硫酸黏菌素期间出现了不同程度的肝损伤，分析后考虑由联合用药如替加环素、头孢哌酮/舒巴坦、伏立康唑等引起的可能性更大。2.4临床有效患者的联合用药方案68例临床有效的患者共7 2 例次治疗有效且包含硫酸黏菌素为基础的方案(有4名患者在ICU期间各经历了2 轮临床有效且包含硫酸黏菌素的抗XDR革兰阴性菌的方案），联合使用的抗菌药物包括替加环素、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南/西司他丁、头孢他啶/阿维巴坦、替加环素+亚胺培南/西司他丁、美罗培南和米诺环素。其中除米诺环素为口服药物外,其余均为静脉制剂。每个病例治疗有效且包含硫酸黏菌素的方案1种,具体见表3。表3临床有效患者中以硫酸黏菌素为基础的联合用药分布例构成比联合用药名称次(%）替加环素17头孢哌酮/舒巴坦15亚胺培南/西司他丁13头孢他啶/阿维巴坦10美罗培南912.5替加环素+亚胺培56.9CRAB4 例(5.6)、CREC1 例(1.4)南/西司他丁米诺环素合计注:XDR-AB:carbapenem resistant Acinetobacter baumanni,碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌；XDR-KP:carbapenem resistantKlebsiellapneumoniae，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯杆菌;XDR-PA:carbapenemresistantPseudomonas aeruginosa，碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌；CREC:carbapenem resistant Escherichia coli，碳青霉烯耐药大肠埃希菌。3 讨 论多黏菌素类药物是多肽类抗生素，通过破坏革162兰阴性菌的外膜完整性而起抗菌作用3,在2 0 世纪50年代就已经上市，由于其肾毒性大,已被其他更安全的抗菌药物取代。但近年来，随着XDR革兰阴性杆菌耐药形势日益严峻，可选择药物有限，临床重新启用多黏菌素；另一方面也可能因制剂质量的改善，临床医生对其毒性的担忧也有所减轻。我国常用的多黏菌素类药物有多黏菌素B和多黏菌素E（即黏菌素），二者的分子结构仅在肽环上第6 位氨基酸不同,前者为苯丙氨酸,后者为亮氨酸。其中多黏菌素E包含多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸黏菌素两个品种，三种多黏菌素类药物有各自的特点 4-,在含量换算、推荐剂量、体内清除途径、肾毒性及皮肤色素沉着等ADR方面均有区别，临床使用时需注意区分。硫酸黏菌素体外有活性，美国临床和实验室标准协会（Clinical Laboratory Standards Institute,CLSI)规定用于微生物药敏试验,并指出多黏菌素E和多黏菌素B是等效药物，可相互预报药敏结果。国内专家共识7 推荐与欧洲抗菌药物敏感性试验委员会(European Commission for antimicrobial suscepti-bility testing,EUCAST)相同的药敏折点判断,对于肠杆菌目、铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌，多黏菌素类药物的折点MIC2mgL-为敏感、4mgL-1为耐药。我院微生物室采用全自动仪器法测定黏菌素的MIC值,并报告多黏菌素的药敏结果。本研究所选病例均使用以硫酸黏菌素为基础的联合方案，10 3例（94.5%）为目标性用药，包括与替加环素、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、米诺环素等的联合,均病原菌（%）为指南或专家共识推荐的二联或三联用药方案2.8 1,23.6CRAB13例(18.1)、CRKP4例(5.5)20.8CRAB15例(2 0.8)18.1CRAB8 例(11.1)、CRKP5 例(6.9)13.9CRKP6例(8.3)CRPA4例(5.6)CRAB3例(4.2)、CRKP4例(5.6)CRPA2例(2.8)34.272100.0总的临床有效率为6 2.4%，与国内一项研究硫酸黏菌素治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌的总体临床有效率接近9。有研究表明 0,对于碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌，以多黏菌素为基础的疗法比非多黏菌素为基础的疗法更具有患者临床结局的优势。研究指出叫,在血药浓度监测的指导下,对于肾功能正常CRAB3例(4.2)(肌酐清除率8 0 mLmin-)的患者，不少于2 0 0 万共7 2 例(10 0.0)单位d的方案将是更好的选择,高于说明书推荐及本研究所用的10 0 150 万单位静滴日剂量。硫酸黏菌素雾化吸入可直接作用于肺组织，在重症院内获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎患者中可以推荐静脉滴注联合雾化吸人的给药方案提高疗效 6.8。我院替加环素的体外药敏试验采用商品化的药敏板条测定MIC，2 0 2 0 年10 月2 0 2 3年9 月，我院替加环素对CRE的耐药率为6 1.9%、中介率为药学与临床研究合理Pharmaceutical andClinical Research用药30.6%、敏感率为7.5%，其对CRAB的耐药率为51.2%、中介率为2 8.1%、敏感率为2 0.7%。替加环素的使用剂量为10 0 mgq12h(首剂2 0 0 mg）,肝功能损伤患者根据Child-Pugh评分调整剂量。由于其对XDRAB和XDRKP的敏感性差异大、耐药性呈增加趋势，常规剂量很难达到有效治疗浓度，需加大剂量并与其他抗菌药物联合使用。研究指出 12,高剂量替加环素治疗难治性或严重细菌感染时,高剂量组比低剂量组更有效，且安全性无显著性差异。我院药敏提示米诺环素对XDRAB的敏感性较高，但临床反馈使用效果一般，可能与其为口服制剂存在起效较慢、重症患者胃肠道吸收受限有一定关系。本研究中有3例患者根据药敏结果,予硫酸黏菌素联合米诺环素用于XDRAB引起的感染有效。指南推荐头孢哌酮/舒巴坦治疗XDRAB时舒巴坦的用量应4g?d-I13,我院所用头孢哌酮舒巴坦为2:1制剂,方案为4.5g静滴q8hq6h,舒巴坦的用量为4.5 6 gd-。所选病例的药敏报告均提示亚胺培南MIC8mgL-1，使用时剂量为1gq8hq6h。亚胺培南为时间依赖性抗菌药物，药代动力学/药效学参数常用浓度高于MIC的时间百分比(%fTMIc)来评价,临床使用时将其给药方式优化为延时输注疗法，持续2 h接2 h微泵，保证药物的稳定性 4,15。对于碳青霉烯类敏感性下降的XDR革兰阴性菌,如MIC在4 16 mgL-1,通过增加给药频次、加大给药剂量或者延长静脉滴注的时间，可使%fTMIc的时间延长,提高抗感染治疗效果 0 头孢他啶/阿维巴坦为新型内酰胺酶抑制剂合剂，对产肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,KPC)酶的 XDRKP为治疗首选，本研究中使用2.5gq8h滴注2 h的方案，针对XDRKP与XDRPA引起的感染，肾功能不全予连续肾脏替代治疗（continuous renal replace-ment therapy,CRRT)可增加其清除率。头孢他啶/阿维巴坦单药治疗与联合用药相比，患者的死亡率和微生物治愈率似乎没有差异 7,联合用药可能在扩大抗菌谱、减少耐药和增强抗菌活性有优势，但需关注可能引起不良反应及医疗费用的增加。本研究共发现3例硫酸黏菌素相关的肾损伤ADR，经关联性评价分析,1例为很可能,2 例为可能。多黏菌素类ADR与用药剂量存在一定正相关，其对急性肾损伤影响的最大危险因素为多黏菌素暴露的程度 5,因此应积极进行药物治疗浓度监测(therapeutic drug monitoring,TDM)指导剂量调整，协助评估疗效与不良反应。在无TDM指导剂量的情况下，尽量按照说明书或指南中推荐的剂量使用，尤其是老年患者。虽然高剂量多黏菌素类药物在临床疗效上显示出优势，但其不良反应如肾脏毒性也会相应增加，临床应权衡利弊。但也有研究显示 18,急性肾损伤时,硫酸黏菌素的体内暴露量会增加,但不推荐减量使用；当病原体的MIC1mgL-1时,推荐7 5万单位静滴q12 h的给药剂量,而当病原体的MIC2mgL-时，说明书推荐的常规剂量可能存在血药浓度偏低的风险。综上所述，对于ICU内XDR革兰阴性杆菌感染的重症患者,以硫酸黏菌素为基础的联合抗感染方案具有较好的疗效，雾化吸人给药较安全，但仍需关注其肾损伤等不良反应，老年与肾功能不全的患者给药剂量应酌减。迫切需要开展多黏菌素类药物的TDM以指导个体化用药，结合具体病原菌MIC值，在疗效与不良反应间找到合适的治疗浓度范围。目前我院药学实验室正式开展此项工作，接下来将进一步结合TDM数据开展硫酸黏菌素临床研究，并探讨硫酸黏菌素联合不同抗感染药物时的浓度变化。此外，也需动态评估患者的肝肾功能情况，并关注抗菌药物的给药方案与使用疗程，避免因抗菌药物使用不当而导致细菌耐药的发生。参考文献1】胡付品，郭燕，朱德妹，等.2 0 17 年CHINET中国细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志，2 0 18,18(3):241-51.2王明贵，GUANX，H EL，等广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识 J中国感染与化疗杂志，2 0 17，17(1)：8 2-92.3 LIN 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clinically effective;65 cases(59.6%)were bacteriologicallyclearance;and 3 cases(2.8%)of adverse reactions of kidney injury,1 case was probably,2 cases werepossibly.Conclusions:For severe patients with XDR gram-negative bacteria infection,the combined antiinfection regimen containing colistin sulfate has good efficacy and high safety,but it is still necessary topay attention to the possible adverse reactions of renal injury.KEY WORDS Colistin sulfate;Combined anti infection regimen;Extensively drug resistant gram-negativebacteria;Efficacy;Safety164