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新发传染病电子杂志 2024年2月第9卷第1期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,February 2024,Vol.9,No.142 基金项目：成都市医学科研课题（2020009）通信作者：蒋良双，Email： 引用格式：钟明，李刚，王宁，等.颈部淋巴结结核患者疾病进展的危险因素分析J/CD.新发传染病电子杂志，2023,8（6）：42-46.Zhong Ming,Li Gang,Wang Ning,et al.Analysis of risk factors of disease progression in patients with cervical lymph node tuberculosisJ/CD.Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,2023,8(6):42-46.论著颈部淋巴结结核患者疾病进展的危险因素分析钟明，李刚，王宁，姚晓军，蒋良双（成都市公共卫生临床医疗中心胸外科，四川 成都 610061）【摘要】目的 分析颈部淋巴结结核患者规范抗结核治疗过程中疾病进展的临床特征，并进行相关影响因素分析，为该疾病治疗提供新的理念及依据。方法 回顾性分析2020年3月至2022年3月成都市公共卫生临床医疗中心确诊为颈部淋巴结结核并进行规范抗结核治疗患者的临床资料。根据疾病转归分为进展组与未进展组，对两组患者性别、年龄、免疫细胞计数及合并症等基线资料进行统计分析，并对影响疾病进展及复发的相关因素进行单因素与多因素分析。结果 本研究共纳入颈部淋巴结结核患者129例，其中进展组70例，未进展组59例。进展组与未进展组患者CD4+T淋巴细胞计数（P0.001）、CD8+T淋巴细胞计数（P=0.005）、NK细胞计数（P0.001）、合并纵隔淋巴结肿大（P0.001）、初治与复治（P0.001）、是否耐药（P=0.004）差异有统计学意义（P0.05）。多因素Logistic回归分析发现较低的NK细胞计数（OR=39.968，95%CI 9.324171.333，P0.001）、复治（OR=24.118，95%CI 4.563127.479，P0.001）和合并纵隔淋巴结肿大（OR=4.390，95%CI 1.00419.205，P=0.049）为颈部淋巴结结核疾病进展及复发的独立危险因素。结论 较低的NK细胞计数、复治和合并纵隔淋巴结肿大为颈部淋巴结结核患者规范抗结核治疗过程中疾病进展和复发的独立危险因素。【关键词】颈部淋巴结结核；淋巴细胞；进展；危险因素 DOI：10.19871/ki.xfcrbzz.2024.01.009 【中图分类号】R522；R654.7 Analysis of risk factors of disease progression in patients with cervical lymph node tuberculosisZhong Ming,Li Gang,Wang Ning,Yao Xiaojun,Jiang Liangshuang(Department of Thoracic Surgery,Chengdu Public Health Medical Clinic Center,Sichuan Chengdu 610061,China)【Abstract】Objective To analyze the clinical characteristics of cervical lymph node tuberculosis patients in the process of standardized anti-tuberculosis treatment,and analyze the related influencing factors,so as to provide a new idea and basis for the treatment of this kind of diseases.Method A retrospective analysis method was adopted to collect the clinical data of patients diagnosed as cervical lymph node tuberculosis with standardized anti-tuberculosis treatment in Chengdu Public Health Clinical Center from March 2020 to March 2022.According to the prognosis of the disease,the patients were divided into progressive group and non-progressive group.The baseline data such as sex,age,immune cell count and complications of the two groups were statistically analyzed,and the related factors affecting the disease progress were analyzed by univariate and multivariate analysis.Result A total of 129 patients with cervical lymph node tuberculosis were included in this study,including 70 cases in the progressive group and 59 cases in the non-progressive group.The comparative analysis between the progressive group and non-progressive group of cervical lymph node tuberculosis showed significant statistical differences（P0.05）in CD4+T lymphocyte count(P0.05),CD8+T lymphocyte count(P=0.005),NK cell count(P0.05),combined with mediastinal lymphadenopathy(P0.05),treatment and retreatment of tuberculosis(P0.05),and drug resistance(P=0.004).Multivariate analysis showed that lower NK cell count(OR=39.968,95%CI 9.324-171.333,P0.05),retreatment of tuberculosis(OR=24.118,95%CI 4.563-127.479，P0.05)and combined with mediastinal lymphadenopathy were independent risk factors for the progression of cervical lymph node tuberculosis.Conclusion This study found that lower NK cell count,retreatment of tuberculosis and combined with mediastinal 43 新发传染病电子杂志 2024年2月第9卷第1期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,February 2024,Vol.9,No.1lymphadenopathy were independent risk factors for the progress and recurrence of cervical lymph node tuberculosis during standardized anti-tuberculosis treatment.【Key words】Cervical lymph node tuberculosis;Lymphocyte;Progress;Risk factors颈部淋巴结结核是发病率最高的肺外结核疾病之一，多以局部淋巴结肿大为主要临床表现，也有一部分患者出现淋巴结钙化、融合、液化、坏死及皮肤破溃形成窦道等表现。药物抗结核治疗是颈部淋巴结结核的主要治疗方式，既往研究发现即使给予规范的抗结核治疗，仍有相当一部分患者出现颈部淋巴结增多增大、液化坏死及皮肤破溃形成经窦道等进展情况，部分患者则需要通过外科手术治疗1-2。针对临床中面临的颈部淋巴结结核治疗困境，本研究回顾性分析来自成都市公共卫生临床医疗中心颈部淋巴结结核患者的临床资料，探究颈部淋巴结结核在规范抗结核治疗的基础上发生疾病进展的危险因素，为临床工作提供参考，帮助临床医生制定更优的治疗方案。1 资料与方法1.1 临床资料 回顾性分析2020年3月至2022年3月于成都市公共卫生临床医疗中心就诊的129例颈部淋巴结结核患者的临床资料，其中男58例，女71例，平均（33.6813.85）岁。本研究通过成都市公共卫生临床医疗中心伦理委员会批准（伦理号：PJ-K2020-54-01）。1.2 纳入、排除标准 纳入标准：患者为颈部淋巴结肿大，伴或不伴脓肿、皮肤破溃及窦道形成；淋巴结穿刺活检、脓肿病理检查或手术切除后病理检查提示为肉芽肿性炎伴干酪样坏死；患者淋巴结穿刺活检PCR及/或X-PERT阳性；在结核内科医生指导下规范抗结核治疗3个月及以上。排除标准：术前、术后血液学和/或病理资料缺失的患者；拒绝穿刺活检，为诊断性抗结核治疗的患者；病理为结核合并恶性肿瘤者；合并自身免疫性疾病者；治疗过程中失访的患者和疗程尚未达到抗结核治疗3个月的患者；未规范抗结核治疗的患者。1.3 观察指标及分组 1.3.1 观察指标 统计分析规范抗结核治疗过程中的颈部淋巴结结核患者的年龄、性别、体质量指数、CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数、NK细胞计数、吸烟史、是否合并纵隔淋巴结肿大、首发淋巴结位置、初治与复治、是否耐药、是否合并糖尿病、是否合并HIV、是否合并肺结核以及患者病理检查等临床资料。1.3.2 分组 根据患者在结核内科医生指导下规范化抗结核治疗3个月及以上的临床疗效，将治疗过程中颈部淋巴结缩小或消失的患者归为未进展组；将治疗过程中颈部淋巴结出现体积增大、液化坏死形成脓肿、淋巴结数量增加、新发淋巴结肿大任何一种改变的患者归为进展组。本研究中颈部淋巴结结核进展组70例，未进展组59例。针对抗结核治疗进展组的患者，根据结核专家组意见，调整抗结核药物控制病情进展，如效果仍不佳，则接受手术治疗。其中，颈部淋巴结液化坏死形成脓肿的患者直接接受手术治疗。两组患者均在结核内科医生指导下进行规范的抗结核治疗，非耐药的患者接受一线抗结核治疗，存在耐药的患者调整耐药方案抗结核治疗。为详细评估CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数、NK细胞计数对颈部淋巴结结核患者疾病进展的影响，本文采用约登指数的计算方法来寻找三者的临界值。根据计算结果，将CD4+T淋巴细胞计数455106/L设为低，将CD4+T淋巴细胞计数455106/L设为高，CD8+T淋巴细胞计数495106/L设为低，CD8+T淋巴细胞计 数495106/L设为高，NK细胞计数150106/L设为低，NK细胞计数150106/L设为高。1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（x-s）表示，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用U检验。分类资料以频数或率或百分比（%）表示，组间比较采用2检验。将单因素分析差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析，进一步评估其是否为颈部淋巴结结核进展及复发的独立危险因素，计算OR值和95%CI。P0.05为差异具有统计学意义。对于单因素及多因素分析有差异的连续性变量，再次采用约登指数计算两组间的临界值，并按照临界值划分为两组，纳入多因素Logistic分析，简明有效地评估其对颈部淋巴结结核患者疾病进展的影响。2 结果2.1 颈部淋巴结结核疾病进展危险因素的单因素分析单因素分析结果显示，进展组和未进展组患者性别及年龄等基础资料差异无统计学意义（均P0.05）。进展组和未进展组患者CD4+T淋巴细胞数计数分别为（482.7203.9）106/L 和（636.4262.8）106/L，差异有统计学意新发传染病电子杂志 2024年2月第9卷第1期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,February 2024,Vol.9,No.144 义（P0.001）；CD8+T淋巴细胞数计数分别为(316.6136.9)106/L和(405.4203.2)106/L，差异有统计学意义（P=0.005）。进展组和未进展组的NK细胞计数分别为（78.646.4）106/L和（192.156.9）106/L，差异有统计学意义（P 0.001）。进展组抗结核治疗时间为（18.61.8）个月，高于未进展组的（17.91.4）个月，差异有统计学意（P=0.013）。进展组中复治患者比例（68.6%）远高于未进展组患者（20.3%），差异有统计学意义（P0.001）。在结核分枝杆菌是否耐药方面，进展组和未进展组分别为17.1%和1.7%，差异有统计学意义（P=0.004）。进展组中38例（54.3%）患者合并纵隔淋巴结肿大，未进展组中14例（23.7%）合并纵隔淋巴结肿大，差异有统计学意义（P0.001）。此外，两组患者在是否吸烟、首发淋巴结位置、是否合并糖尿病、是否合并HIV感染及肺结核方面差异无统计学意义（表1）。进展组有42例患者接受颈部淋巴结清除+区域淋巴结清扫外科手术治疗，部分脓肿的患者因局部炎症较重，接受脓肿廓清引流+区域淋巴结清扫术。其中20例患者接受2次及以上手术。2.2 颈部淋巴结结核疾病进展危险因素的多因素分析将单因素分析中具有统计学差异的CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数、NK细胞计数、初治与复治、是否耐药、是否合并纵隔淋巴结肿大纳入多因素Logistic分析。结果显示，较低的NK细胞计数（OR=39.968，95%CI 9.324171.333，P0.001）、复治（OR=24.118，95%CI 4.563127.479，P 0.001），合并纵隔淋巴结肿大（OR=4.390，95%CI 1.00419.205，P=0.049）为颈部淋巴结结核患者疾病进展及复发的独立危险因素。而CD4+T淋巴细胞数、CD8+T淋巴细胞计数、是否耐药并非颈部淋巴结结核病疾病进展及复发的危险因素（表2）。3 讨论淋巴结结核是最常见的肺外结核，约占结核病总数的20%30%，其中颈部淋巴结结核最为常见，可由口腔、咽喉部的结核病灶经淋巴网播散或肺结核经由肺门淋巴结转移至颈部而形成。颈部淋巴结结核病随项目进展组未进展组t/2值P值年龄（x-s,岁）32.812.134.815.72.0230.421性别例(%)1.5220.217 男28(40.0)30(50.8)女42(60.0)29(49.2）吸烟例(%)2.6580.563 是25(35.7)24(40.7)否45(64.3)35(59.3)首发淋巴结位置例(%)5.2810.093 左侧34(48.6)19(32.2)右侧18(25.7)15(25.4)双侧18(25.7)25(42.4)治疗方案例(%)29.9380.001 初治22(31.4)47(79.6)复治48(68.6)12(20.4)耐药例(%)8.4310.004 是12(17.1)1(1.7)否58(82.9)58(98.3)纵隔淋巴结例(%)12.4240.001 肿大38(54.3)14(23.7)无肿大32(45.7)45(76.3)糖尿病例(%)2.2040.462 合并1(1.4)2(3.4)不合并69(98.6)57(96.6)HIV感染例(%)1.4180.143 合并5(7.1)1(1.7)不合并65(92.9)58(98.3)肺结核例(%)1.3150.251 合并61(87.1)47(79.7)不合并9(1.3)12(20.3)BMI(x-s,kg/cm2)20.382.7621.576.5835.2350.171CD4+T淋巴细胞数计数(x-s,106/L)482.7203.9 636.4262.8 153.642 0.001CD8+T淋巴细胞数计数(x-s,106/L)316.6136.9 405.4203.2 88.7590.005NK细胞计数(x-s,106/L)78.646.4192.156.9113.485 0.001抗结核疗程(x-s,月)18.61.817.91.4-0.7020.013表1 进展组和未进展组患者临床资料特征比较项目OR值95%CIWald2P值OR值95%CIWald2P值性别 女 男(参考)1.5520.7713.1231.1560.218治疗方案 复治8.545 3.80119.21426.933 0.001 24.1184.563127.47914.0390.001 初治(参考)耐药情况 耐药12.000 1.51195.3085.524 0.019 8.0300.0262452.3951.2310.475 不耐药(参考)合并纵隔淋巴结肿大 合并3.817 1.7818.17911.815 0.001 4.3901.00419.2054.0930.049 不合并(参考)表2 颈部淋巴结疾病进展危险因素的单因素和多因素Logistic回归分析45 新发传染病电子杂志 2024年2月第9卷第1期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,February 2024,Vol.9,No.1着疾病的进展，分为干酪型、脓肿型、窦道形成、溃疡型四类3-4，早期多表现为颈部无痛性肿块，部分伴有波动5，可采取经皮穿刺活检、手术切除活检等方法明确诊断6-7。此外，彩超、增强CT可用于评估颈部淋巴结结核的数量、大小、形态等，为临床治疗决策提供帮助8-10。根据颈部淋巴结链的分布，结核分枝杆菌多侵犯颈横链和颈脊链淋巴结，导致颈部淋巴结结核11。既往手术切除淋巴结标本提示，颈部淋巴结结核内部以坏死成分为主，中央血供差，故推断抗结核药物难以随血液分布进入内部组织达到有效的浓度，这也可能是部分患者内科治疗效果不佳，需外科手术辅助切除局部病灶的原因。其中Li等12针对单纯肿大的颈部淋巴结结核研究发现完整的淋巴结切除联合抗结核药物治疗可获得满意的治疗效果。这提示早期手术干预对治疗颈部淋巴结结核的重要性。Lekhbal等1分析了104例颈部淋巴结结核患者的资料，其中84例（80.76%）患者接受手术治疗，认为淋巴结3cm、脓肿或窦道形成、对抗结核药物耐药和淋巴结结核复发均为手术治疗的指征，也提示了临床中存在部分患者在规范抗结核药物治疗的基础上仍存在疾病进展的情况，但该研究并未对疾病进展的危险因素进行探究。Khurana等13也发现有36.17%的患者在接受抗结核治疗过程中出现淋巴结增大、窦道形成、矛盾反应等疾病进展，多需要延长抗结核治疗时间，也未探究淋巴结结核进展的因素。而在本研究中，规范抗结核治疗的情况下，有54.26%的患者临床治疗过程中出现疾病进展，调整抗结核药物治疗后，仍有42例患者接受手术治疗。本研究与Lekhbal等1和Khurana等13的研究都发现在抗结核治疗的过程中，出现疾病进展的部分患者最终仍需采取手术治疗。以上临床研究反映出颈部淋巴结结核治疗过程中疾病进展发生率较高，既往认为不规律抗结核治疗为淋巴结结核疾病进展的危险因素，但随着临床医疗教育的普及及家庭监督的完善，多数患者可完成规范的抗结核治疗。故本研究针对规范抗结核治疗的颈部淋巴结结核的患者进一步研究，针对反复进展的患者，及时实施手术治疗，获得痊愈。Kimura等14也报道过1例抗结核疗程结束后出现结核复发的病例，对于无法判断治疗状况的颈部淋巴结结核，也推荐手术治疗，以达到彻底治愈。因此，本研究发现复治、合并纵隔淋巴结肿大、NK细胞计数低为颈部淋巴结结核进展的独立危险因素，针对伴有危险因素的颈部淋巴结结核患者，推荐更长的抗结核治疗时间、尽早的手术干预，以减少反复治疗给患者带来的痛苦。既往针对HIV患者的研究发现：当患者免疫力较强时，上皮样细胞、淋巴细胞包绕干酪样坏死区，后发展为钙化愈合型15；而当患者免疫力减弱时，炎性渗出、干酪样坏死表现更加明显，结核分枝杆菌大量增殖也导致淋巴结内部大面积液性坏死10。以上都揭示出颈部淋巴结结核的变化与人体免疫力密切相关。Liang等16研究发现来自正常患者体内的NK细胞可增强IFN-的分泌并增强抗结核分枝杆菌的活性，而结核患者体内的NK细胞则无法增强抗结核分枝杆菌的活性。进一步的研究发现，NK细胞表面的杀伤细胞凝集样受体（killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1，KLRG1）比例的减少可能是导致结核由潜伏感染转变为活动性结核的原因17。这表明NK细胞在控制结核疾病进展的过程中发挥着重要的作用。本研究也发现较低的NK细胞计数为抗结核治疗过程中颈部淋巴结结核进展的独立危险因素，这从临床角度印证了NK细胞在抗结核方面发挥重要作用：NK细胞计数减少，KLRG1数量也随之降低，即使采取规范的抗结核治疗，淋巴结结核仍转变为活动状态，导致疾病进展。本研究单因素分析发现进展组CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞和NK细胞计数显著低于无进展组的患者。而多因素分析发现较低的NK细胞计数为疾病进展的独立危险因素，CD4+T淋巴细胞及CD8+T淋巴细胞并非颈部淋巴结结核复发的独立危险因素，这可能是因为颈部淋巴结结核周围血液供应较差，浸项目OR值95%CIWald2P值OR值95%CIWald2P值CD4+T淋巴细胞计数 低4.364 1.9509.76512.8530.001 5.6790.995-32.4164.1140.051 高(参考)NK细胞计数 低59.259 19.780177.533 53.165 0.001 39.9689.324171.33335.3680.001 高(参考)CD8+T淋巴细胞计数 低3.746 1.5549.0278.657 0.003 0.6990.150-3.2701.1370.649 高(参考)续表2新发传染病电子杂志 2024年2月第9卷第1期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,February 2024,Vol.9,No.146 润的淋巴细胞数量较少，由于慢性炎症的影响，调节性T淋巴细胞广泛聚集，对T淋巴细胞产生强烈的免疫抑制效应，导致T淋巴细胞耗竭。因此，提示NK细胞在颈部淋巴结核感染的病程中起着非常重要的免疫调节和参与直接杀伤结核分枝杆菌的作用18。当NK细胞数量减少时，疾病出现进展，表现为淋巴结体积增大、液化坏死、窦道形成等病理过程。此外，纵隔淋巴结肿大也是颈部淋巴结结核进展的独立危险因素，可能是由于纵隔淋巴结与颈部淋巴结存在交通，纵隔淋巴结内的结核分枝杆菌播散至颈部淋巴结，从而引起颈部淋巴结结核病情反复或 进展。综上所述，本研究中较低的NK细胞计数、复治和纵隔淋巴结肿大为颈部淋巴结结核患者规范抗结核治疗过程中进展和复发的独立危险因素。针对这部分患者，延长疗程的抗结核治疗、及时的外科手术干预非常必要。尤其治疗期间发现NK细胞计数基线较低、随访期间NK细胞计数持续下降，可能预示着治疗难度的增大，病情进展风险较高，应引起临床医生的重视。参考文献1 LEKHBAL A,CHAKER K,HALILY S,et al.Treatment of cervical lymph node tuberculosis:When surgery should be performed?A retrospective cohort studyJ.Ann Med Surg(Lond),2020:55:159-163.2 王海江，郑硕，黄丕来，等.功能性区域颈部淋巴结清扫术治疗脓肿型和溃疡窦道型颈部淋巴结结核回顾性分析J/CD.新发传染病电子杂志，2021,6（4）：275-279.3 邵琤,薛宗锡,游佩涛,等.240例颈淋巴结结核的回顾性分析J.新疆医学,2016,46(9):1170-1173.4 BRUZGIELEWICZ A,RZEPAKOWSKA A,OSUCH-WJCIKEWICZ E,et al.Tuberculosis of the head and neckepidemiological and clinical presentationJ.Arch Med Sci,2014,10(6)1160-1166.5 FLYGER TF,LARSEN SR,KJELDSEN AD.Granulomatous inflammation in lymph nodes of the head and necka retrospective analysis of causes in a population with very low incidence of tuberculosisJ.Immunol Res,2020,68(4):198-203.6 YAO M,ZHU ZH,LIAN NF,et al.Treatment for 15 cases of cervical tuberculosisJ.J Chin Med,2017,130(14):1751-1752.7 KARLEEN 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