经口吸入制剂在中国健康受试者生物等效性试验中的安全性分析.pdf

临床药理学摘要目的：探讨无锡市人民医院I期临床研究中心开展的经口吸入制剂（OIDPs）生物等效性试验的安全性。方法：收集20172022年在无锡人民医院参加20项OIDPs生物等效性试验的482例健康受试者的安全性数据，比较受试制剂和参比制剂发生不良事件（AE）的差异性，以及性别、年龄、作用机制、装置类型对AE的影响。结果：77例受试者（16.0%，77/482）共发生AE 102例次，与试验药物相关AE 87例次，均属于轻、中度，无严重不良事件发生。受试制剂和参比制剂的药物相关AE发生率并无差异，性别、年龄、药物作用机制和装置类型对 AE 发生也无明显影响。结论：在20项OIDPs生物等效性试验中，健康受试者用药后安全性、耐受性良好，且OIDPs仿制药和原研药的安全性特征基本相似。关键词经口吸入制剂；健康受试者；生物等效性试验；安全性分析中图分类号：R969文献标志码：A文 章 编 号：1009-2501(2023)10-1131-08doi：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.10.006经口吸入制剂（orally inhaled drug products，OIDPs）是一种通过特定给药装置将药物递送至呼吸道发挥局部和全身作用的特殊制剂1。与普通口服制剂相比，其优势在于药物可直接进入肺部，起效迅速，避免了首过效应，降低给药剂量；与注射剂相比，经口吸入制剂可以提高患者的依从性，减少不良反应的发生率。因此，被世界卫生组织和欧美国家推荐为治疗哮喘和慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary dis-ease，COPD）首选药2-3。OIDPs按装置类型分为：压力定量气雾剂（pressurized metered-dose inhal-er，pMDI）、干粉吸入剂（dry powder inhaler，DPI）、软雾吸入剂（soft mist inhaler，SMI）和雾化吸入剂（nebulizer，NEB）。按作用机制分为：支气管扩张剂、糖皮质激素、复方制剂（支气管扩张剂和糖皮质激素）2。目前，国内吸入制剂市场已被英国AstraZen-eca（AZ）公司、德国Boehringer Ingelheim（BI）公司和英国GlaxoSmithKline（GSK）公司等企业垄断，国产化市场份额却不足10%4。近年来，随着国家陆续推出的扶持政策、国内药企研发实力的逐渐增强和原研药的专利到期，加之中国吸入制剂临床试验相关指导原则的陆续出台，大量国产OIDPs仿制药进入临床试验阶段，其中部分产品已获得临床批件或成功上市，我国吸入制剂市场即将迎来重大改变。在仿制药的一致性评价中，除生物等效性评价外，安全性评价也是仿制药临床试验关注的重点。受原材料、辅料、处方、工艺、生产等环节的2023-02-23 收稿2023-07-18 修回国家自然科学基金项目（81600645）刘敏，女，本科，主管护师，研究方向：早期新药临床试验。Tel：0510-85350951E-mail：黄凯，通信作者，男，博士，副研究员，研究方向：早期新药临床试验和药物代谢动力学Tel：0510-85350951E-mail：经口吸入制剂在中国健康受试者生物等效性试验中的安全性分析刘 敏1，孔 祥2，章 叶1，顾逸飞3，项雪梅3，黄 凯11南京医科大学附属无锡人民医院药物临床试验机构，无锡 214023，江苏；2皖南医学院第一附属医院弋矶山医院内分泌科，芜湖 241001，安徽；3南京医科大学无锡临床医学院，无锡 214023，江苏中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办CN 34-1206/R，ISSN 1009-2501http:/2023Oct;28(10):1131-11381131Chin J Clin Pharmacol Ther 2023 Oct;28(10)影响，仿制药的安全性评价已纳入一致性评价体系，以期最大程度保证药品的安全性5。目前，关于国内OIDPs仿制药的安全性评价报道较少，故本研究从药物安全性出发，对本院近6年来开展的OIDPs生物等效性试验的不良事件（adverseevents，AE）进行汇总分析，为后续 OIDPs 仿制药临床试验的安全性评价提供科学依据。1资料与方法1.1研究对象选取2017年1月至2022年10月在无锡市人民医院参加20项OIDPs生物等效性试验的482例健康受试者作为研究对象，以上研究均获无锡市人民医院伦理委员会批准。1.2入选标准1865 周岁男性或女性受试者；男性50 kg，女性45 kg，体质量指数 BMI=体质量（kg）/身高2（m）在 1926 kg/m2（含边界值）；通过筛选期的各项检查者；自愿采取有效避孕措施；自愿签署知情同意书参加试验。1.3排除标准筛选检查（实验室检查、体格检查、心电图、X光全胸正位片等）结果异常且有临床意义；患有哮喘或其他呼吸道疾病者；肺功能检查判定异常（FEV1实测值/FEV1预计值80%或FVC预计值的80%）；有咽炎，扁桃体肿大以及口腔溃疡者；青光眼、白内障病史者；静脉条件差，晕针晕血者；吸烟，酗酒者或烟检、酒精呼气阳性者；吸入培训考核失败；过敏体质者；试验前14 d内使用过其他任何药物。符合以上条件者均不能入选。1.4研究药物本研究中涉及到OIDPs 为：pMDI（异丙托溴铵）、DPI（沙美特罗替卡松、丙酸氟替卡松）、SMI（噻托溴铵）、NEB（布地奈德）。1.5试验设计依据国家药品监督管理局（Na-tional Medical Product Administration，NMPA）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）和美国食品药品监督管理局（Food and Drug Ad-ministration，FDA）发布的OIDPs相关指导原则，开展人体生物等效性试验6-7。实验设计：随机、开放、交叉、单次给药的空腹人体生物等效性研究；给药剂量：在参比制剂说明书规定的用法用量范围内，足以表征药代动力学特性和现有技术可检测的最小吸入量，每周期仅给药1次，给药后要漱口；研究周期：2或4个周期；受试人群：健康受试者；试验流程：筛选合格的健康受试者随机分成2组，第一周期经口吸入OIDPs受试制剂（T）或参比制剂（R），后续周期交叉给药；清洗期：根据药物消除半衰期，每周期间间隔一般设为714 d。受试者在给药前禁食至少10 h，给药前后1 h禁止饮水，4 h后进食午餐，10 h左右进食晚餐。与普通口服制剂生物等效性试验相比，OIDPs的生物等效性试验设计具有自身特点：FDA指导原则要求，所有规格OIDPs均应进行药代动力学（pharmacokinetics，PK）研究，中国指导原则未明确。但对于药械合一的特殊制剂，多个规格OIDPs的PK研究可能很难豁免。而对于普通口服制剂来说，一般大规格品种的临床试验完成后，可豁免小规格品种；OIDPs给药剂量要求苛刻，指导原则通常推荐使用最小吸入量，只有当较难检测血药浓度且具有充分安全性证据的前提下，才允许增加给药剂量；NMPA和FDA指导原则均提出，应对受试者进行给药培训，受试者需要熟练掌握吸入给药技巧；FDA明确指出在吸入激素类的OIDPs后应进行漱口操作；OIDPs不需开展餐后生物等效性试验，但为了减少胃肠道对药物吸收的影响，EMA 建议进行炭阻断 PK 研究8；此外，OIDPs的PK研究对于肺部检查、口咽部及呼吸道疾病和吸烟者作为试验的重点筛查指标。1.6安全性数据OIDPs因给药装置、药物作用机制、给药剂量的不同，不良事件的发生率、程度和部位虽有差异，但常见的不良事件主要包括:头痛、咽喉刺激、咳嗽、上呼吸道感染、口干、胃肠动力障碍（包括便秘、腹泻和呕吐）、恶心和头晕9-12。研究者在观察受试者吸入OIDPs后的生命体征、体格检查、心电图、实验室检查指标的变化的同时，还收集受试者的不适主诉，任何异常有临床意义的指标变化均可判定为AE。采用五分法判断AE和药物的相关性：肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关13。排除与药物无关的AE（肯定无关和可能无关），选取与药物相关的AE（可能有关，很可能有关，肯定有关）进行分析。1.7研究指标收集入组受试者的人口学资料、AE、严重不良事件等信息，从性别、年龄、作用机制、装置类型方面对受试者吸入OIDPs后AE发生1132中国临床药理学与治疗学 2023 Oct;28(10)的例数、例次、发生率等进行分析。1.8统计分析采用 SPSS 23.0 进行统计学分析，计数资料用例和率（%）表示，2检验比较两组间差异；计量资料用均数标准差（-xs）表示，t检验比较两组间差异。P0.05），结果见Tab.3。1133Chin J Clin Pharmacol Ther 2023 Oct;28(10)Tab.2Classification of AECategoryAbnormal results ofmedical examinationBlood biochemistryBlood RoutineRoutine urine testCoagulation functionECGVital signsGeneral pathogenic con-ditionRespiratory andthoracic diseasesGastrointestinal diseaseNervous system diseaseEye diseaseDiseases of the earand labyrinthBlood phobiaOther(traumatism)Total number of AEAEN(%)82(80.4)47(46.1)24(23.5)4(3.9)1(1.0)4(3.9)2(2.0)2(2.0)8(7.8)1(1.0)1(1.0)1(1.0)1(1.0)4(3.9)2(2.0)102Relationship with study drugDefinitelyrelated0000000000000000Probablyrelated0000000000000000Possiblyrelated80452441421401100087Possiblyirrelated22000001410013012Definitelyirrelated0000000000000123SeverityI7442224141161111408985200011200000213000000000000000000000000000000000000000000000000N:number of subject;ECG:electrocardiograph.Tab.3AE occurred in the test product and reference productProduct typeTR-N481482-AEN(%)40(8.3)39(8.1)79*n5052102AE related to drugN(%)31(6.4)35(7.3)66n414687N:number of subject;n:number of AE.T:test product;R:reference product.One subject dropped out before inhalation of T;*AEs occurred after two subjects inhaled T and R.2.5不同性别 AE 发生情况男性入组人数较多，是女性的3.2倍。54例男性（14.7%，54/367）发生药物相关性 AE 71 例次，12 例女性（10.4%，12/115）发 生 药 物 相 关 性 AE 16 例 次。男 性（14.7%）AE发生率略高于女性（10.4%），但无统计学差异（c2=1.36，P0.05），结果见Tab.4。1134中国临床药理学与治疗学 2023 Oct;28(10)Tab.4AE occurred in different gendersGenderMaleFemaleTotalN367115482AEN(%)61(16.6)16(13.9)77(16.0)n8121102AE related to drugN(%)54(14.7)12(10.4)66(13.7)n711687N:number of subject;n:number of AE.2.6不同年龄段 AE 发生情况随着年龄段增长，AE发生率并未增加。药物相关性AE发生率按年龄段排序：2029 岁（14.6%）、3039 岁（13.0%）、1819 岁（10.0%）、40 岁 以 上 人 群（9.5%）。各年龄段发生药物相关性AE并无统计学差异（c2=0.82，P0.05），结果见Tab.5。Tab.5 AE occurred in different age groupsAge(yr)18-1920-2930-3940TotalN2028715421482AEN(%)3(15.0)49(17.1)22(14.3)3(14.3)77(16.0)n361353102AE related to drugN(%)2(10.0)42(14.6)20(13.0)2(9.5)66(13.7)n25330287N:number of subject;n:number of AE.2.7不同作用机制药物AE发生情况入组482例健康受试者中，共有182例受试者吸入支气管扩张剂，168例吸入糖皮质激素，132例吸入复方型制剂（支气管扩张剂+糖皮质激素）。糖皮质激素 OIDPs 发生药物相关性 AE 略高（14.9%），其次是复方型制剂（14.4%）、支气管扩张剂（12.1%），各组间均无统计学差异（c2=0.65，P0.05），结果见Tab.6。Tab.6AE occurred in drug with different mechanisms of actionMechanism of actionBronchodilatorGlucocorticoidBronchodilator and glucocorticoidTotalN182168132482AEN(%)27(14.8)28(16.7)22(16.7)77(16.0)n324228102AE related to drugN(%)22(12.1)25(14.9)19(14.4)66(13.7)n25382487N:number of subject;n:number of AE.2.8不同装置类型吸入制剂AE发生情况入组482例健康受试者中，共有170例受试者使用压力定量气雾剂，132例受试者使用干粉吸入剂，24例受试者使用软雾吸入剂，156例使用雾化吸入剂。干粉吸入剂药物相关性 AE 发生率最高（16.7%），软雾吸入剂相关性 AE 发生率最低（8.3%），但各组间均无统计学差异（c2=2.13，P0.05），结果见Tab.7。3讨论本研究首次对在我院I期临床中心开展的20项OIDPs生物等效性试验的安全性数据进行汇总分析。总体而言，相对于口服制剂来说14-15，OIDPs 的 AE 发生率较低（16.0%）且多为轻度，药物相关性AE发生率为13.7%，无严重不良事件发生。OIDPs临床试验给药剂量较小，吸入后大部1135Chin J Clin Pharmacol Ther 2023 Oct;28(10)分沉积在口咽部，粒径15 m OIDPs可在肺部沉积吸收入血16。因此，OIDPs起效快、不良反应相对较少，安全性良好。Tab.7AE occurred in different inhalation device typesDevice typepMDIDPISMINEBTotalN17013224156482AEN(%)25(14.7)25(18.9)2(8.3)25(16.0)77(16.0)n3031239102AE related to drugN(%)20(11.8)22(16.7)2(8.3)22(14.1)66(13.7)n232723587N:number of subject;n:number of AE;pMDI:pressurized metered-dose inhaler;DPI:dry powder inhaler;SMI:soft mist inhaler;NEB:nebulizer.医学检查结果异常是OIDPs最常见的不良事件（80.4%），常见于血常规（如白细胞计数异常、中性粒细胞计数异常）和血生化（主要为肝、肾功能异常）AE，在其他中心开展的吸入制剂I期临床试验也报道了此类AE17-18。不同临床中心对于AE的判定并无统一标准，可能由于本中心制定的AE判定标准较为严格，因此，医学检查结果异常AE发生率最高。呼吸道、胸腔疾病 AE 排第二（7.8%），包括：上呼吸道感染、咽炎、口干、咽喉不适等，均为OIDPs已知的一过性不良事件，与吸入制剂给药方式有关。生物等效性试验每周期仅给药1次，且剂量较小。因此，呼吸道、胸腔疾病AE的发生率和严重程度并未有预期的多，头痛、胃肠道不适等AE也均为偶发。文献报道的此类AE多见于COPD或哮喘患者长期用药过程和健康受试者临床试验中9-12，19。因此，在临床试验过程中，所有受试者在吸入给药结束后，严格执行温水漱口，来清除沉积在口咽部的残余药物，减少/避免因吞咽OIDPs而导致的AE。给药剂量小和用药后的漱口操作可能是降低AE发生率的主要原因。受试者吸入OIDPs受试制剂后，发生药物相关性AE例数、例次略低于参比制剂，但无统计学差异。表明OIDPs仿制药的整体安全性与原研药基本相当。受试者按性别划分后，男性发生药物相关性AE（14.7%）略高于女性（10.4%），但无显著性差异，考虑到男性入组例数约为女性3.2倍，基数较大，可能是男性AE发生率略高的原因。根据不同年龄段对受试者进行分组，发现随着年龄增加，AE发生比例并未逐渐增加，各年龄段间AE发生率也无差异，2029岁人群AE发生率最高。OIDPs通过口腔吸入后作用于呼吸道和/或肺部，主要分为支气管扩张剂和糖皮质激素两大类，是缓解和控制哮喘和 COPD 发作的标准治疗药物7，复方OIDPs制剂可起到协同作用，进一步增强药物疗效，改善肺功能和减少COPD急性加重。吸入制剂根据不同装置类型，来满足不同COPD患者的用药需求。将OIDPs按不同的药物作用机制和装置类型进行分类，也并未发现对药物的安全性产生影响。在临床研究过程中，由于大量的AE来自于受试者主观主诉，如咽喉刺激、上呼吸道感染、口干、头痛和头晕等，很难通过客观指标来界定。因此，研究医生在筛选期间，应该仔细询问受试者平时的身体状况，及时排除这些可能因素的干扰；试验期间，研究医生应该定期主动询问受试者用药后的感受，避免受试者因害怕脱落或因不适症状较轻，未意识到为AE，从而瞒报、漏报AE；对于激素类药物，吸入用药结束后，应严格按照指导原则要求，进行漱口，避免药物在口咽部大量沉积，引起上呼吸道不适；由于此类AE大多具有轻度、一过性特点，恢复速度快。因此，AE发生后，研究医生应对受试者进行密切观察和心理疏导，必要时给予及时的干预，减轻因为AE发生对其心理带来的压力。本研究不足之处：本研究所纳入的OIDPs，厂家不同、批号不同、药物类型不同，现阶段仅能针对OIDPs整体AE情况进行初步分析；虽然OIDPs按制剂、作用机制、装置类型进行分类，但每个项1136中国临床药理学与治疗学 2023 Oct;28(10)目的试验用药品和给药剂量并不完全相同，仅从单一因素来探讨AE的差异性，比较方式略为简单；与其他OIDPs相比，软雾吸入剂研发成本高，项目开展不多，样本量较少，需继续扩大样本量，来观察药物的AE真实发生率。下一步希望能够在此工作基础上，继续针对相同剂量的同一类型的吸入品种，在足够样本量的情况下，更有针对性的去探讨其与原研产品在中国健康受试者中的安全性比较。综上所述，本研究结果初步表明，本中心开展的OIDPs生物等效性试验，受试者用药后的整体安全性和耐受性良好，OIDPs仿制药和原研药的安全性特征基本相似。未发现性别、年龄、作用机制、装置类型因素对AE有明显影响。但需进一步对OIDPs进行细划，扩大单一品种的样本量，在一致性评价时，来准确判断某种或某类OIDPs仿制药与原研药安全性是否存在差异，从而更加全面的评价仿制药的药品质量，以遴选出优质的OIDPs仿制药造福广大患者。参考文献1 Moon C,Smyth HDC,Watts AB,et al.Delivery tech-nologies for orally inhaled products:an updateJ.AAPS PharmSciTech,2019,20(3):117.2 Global initiative for chronic obstructive lung disease.Global strategy for the diagnosis,management,andprevention of chronic obstructive pulmonary diseaseEB/OL.2022-11-01.https:/goldCOPD.org/wp-content/uploads/2020/11/GOLD-REPORT-2021-v1.1-25Nov20_WMV.PDf.3 朱凤昌,王爱国,刘丽宏,等.局部作用经口吸入制剂呼吸用药生物等效性国际指导原则对比分析J.中国药学杂志,2020,55(24):2078-2084.4 黄凯,张继胜,阙琳玲,等.吸入制剂肺部沉积的机制和影响因素研究进展J.中国医院药学杂志,2022,42(2):211-214.5 陈哲,李雯燕,倪晓凤,等.呼吸系统吸入制剂研发现状的系统评价J.中国药房,2021,32(14):1671-1677.6 马郑,于本涛,张艳华.基于风险控制理念的口服仿制药一致性评价J.中南药学,2015,13(6):663-666.7 朱凤昌,王爱国,刘丽宏,等.局部作用经口吸入制剂呼吸用药生物等效性国际指导原则对比分析J.中国药学杂志,2020,55(24):2078-2084.8 李栋,周誉,张学辉,等.经口吸入制剂仿制药的药代动力学研究一般考虑J.中国临床药理学杂志,2021,37(7):934-936.9 Mukhopadhyay A,Waked M,Gogtay J,et al.Compar-ing the efficacy and safety of formoterol/budesonidepMDI versus its mono-components and other LABA/ICS in patients with asthmaJ.Respir Med,2020,170:106-115.10Maconi G,Camatta D,Cannatelli R,et 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241001,Anhui,China;3Wuxi Clinical Medical School of Nanjing Medical University,Wuxi214023,Jiangsu,ChinaABSTRACTAIM:To investigate the safety of bio-equivalence(BE)studies of orally inhaled drugproducts(OIDPs)conducted by Phase I clinical Re-search Center of our hospital.METHODS:The safe-ty data were collected from 482 healthy subjectsenrolled in 20 OIDPs BE studies in Wuxi Peopleshospital from 2017 to 2022.The difference of ad-verse events(AEs)between test preparation andreference preparation were compared,as well asthe influence of gender,age,mechanism of drug ac-tion and device type on AE were analyzed.RE-SULTS:A total of 102 cases of AEs were occurred in77 subjects(16.0%,77/482),87 cases of AEs wererelated to experimental drugs,all AEs were mild ormoderate,and no serious adverse events occurred.There was no difference in the incidence of AE be-tween test preparation and reference preparation.In addition,gender,age,mechanism of drug actionand device type had no significant effects on AEs.CONCLUSION:In 20 bioequivalence studies ofOIDPs,OIDPs were safe and well tolerated inhealthy subjects after dosing,and safety featuresof generic OIDPs and original drug were basicallysimilar.KEYWORDSorally inhaled drug products;healthysubjects;bioequivalence study;safety analysis1138